Saniona hat bekannt gegeben, dass der firmeneigene GABAA a5 Negative Allosteric Modulator (NAM), SAN2465, als klinischer Kandidat für die Behandlung von schweren depressiven Störungen ausgewählt wurde. Diese Entscheidung folgt auf ermutigende Ergebnisse in einem Nagetiermodell, insbesondere dem Modell für chronischen leichten Stress bei Depressionen. SAN2465 zeigte eine schnelle und anhaltende Umkehrung der durch chronischen Stress ausgelösten depressionsähnlichen Symptome, einschließlich Anhedonie, Angst und kognitiver Beeinträchtigung.

Dies positioniert SAN2465 als einen innovativen und schnell wirkenden Ansatz zur Behandlung von depressiven Störungen und den damit verbundenen Komorbiditäten. SAN2465 wurde ursprünglich in Zusammenarbeit mit Boehringer Ingelheim für die Behandlung von Schizophrenie entdeckt und ist ein hochwirksamer und selektiver negativer allosterischer Modulator von GABAA a5. Nach der Beendigung der Zusammenarbeit mit Boehringer-Ingelheim im November 2020 hält Saniona die weltweiten Exklusivrechte an dem Programm.

SAN2465 ist nun bereit für die präklinische Entwicklung als schnell wirkendes Antidepressivum für die Zusammenarbeit mit einem Partner. SAN2465 wurde im Labor von Professor Mariusz Papp, Maj Institute of Pharmacology, Polnische Akademie der Wissenschaften, Krakau, Polen, in einem Modell für chronischen leichten Stress auf Depressionen getestet. Das Modell des chronischen leichten Stresses ist weithin als das valideste Tiermodell für Depressionen anerkannt, das sich auch auf menschliche Erkrankungen übertragen lässt.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine einmalige orale Behandlung mit SAN2465, die 24 und 48 Stunden vor dem Test verabreicht wurde, depressionsähnliche Symptome, wie sie durch die stressinduzierte Verringerung der Saccharoseaufnahme bewertet wurden, wirksam umkehrte. Darüber hinaus kehrte SAN2465 nach einmaliger oraler Verabreichung 48 Stunden bzw. 72 Stunden vor dem Test die durch Stress induzierten angstähnlichen Verhaltensweisen und kognitiven Beeinträchtigungen um. Wichtig ist, dass der Wirkungseintritt und die Robustheit der Wirkung mit dem NMDA-Antagonisten Ketamin vergleichbar sind, was auf einen möglichen neuen Wirkmechanismus mit einem differenzierten Nebenwirkungsprofil hindeutet.

Es wird angenommen, dass die schnelle antidepressive Wirkung von Esketamin auf schnell einsetzende neuroplastische Veränderungen der molekularen Signalkaskaden in den relevanten Gehirnregionen zurückzuführen ist. Ähnliche Veränderungen wurden durch die pharmakologische negative allosterische Modulation der GABAA a5-Rezeptoren in Studien mit Nagetieren beobachtet, was darauf hindeutet, dass dieser Mechanismus eine vergleichbare schnelle antidepressive Wirkung beim Menschen haben könnte. Wichtig ist, dass die negative Modulation der GABAA a5-Rezeptoren im Gegensatz zur Blockade der NMDA-Rezeptoren mit Esketamin keine signifikanten negativen Auswirkungen haben dürfte, da die Expression dieser Rezeptoren stärker lokalisiert und hauptsächlich auf limbische Bereiche beschränkt ist.

Die Verwendung von Esketamin wird durch ein Programm zur Risikobewertung und -minderung (REMS) eingeschränkt.