Passage Bio, Inc. gab die Präsentation längerfristiger klinischer und Biomarker-Daten aus Kohorte 1 von Imagine-1 bekannt, einer Phase-1/2-Studie zu PBGM01, einer Gentherapie für GM1-Gangliosidose. David Weinstein, M.D. M.M.Sc., Senior Vice President, Clinical Development, Passage Bio, wird die Daten um 8:30 Uhr ET im Rahmen einer Late-Breaker-Präsentation auf der 25. Jahrestagung der American Society of Gene and Cell Therapy vorstellen, die in Washington, D.C. und virtuell stattfindet. Die wichtigsten Highlights der Late-Breaker-Präsentation auf der ASGCT sind: Die niedrige Dosis von PBGM01 war gut verträglich und wies ein günstiges Sicherheitsprofil auf, wobei die Daten von Patient 1 nach 13 Monaten und die von Patient 2 nach sieben Monaten vorlagen: Bei beiden Patienten wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Komplikationen im Zusammenhang mit der ICM-Verabreichung oder Anzeichen einer Toxizität des Spinalganglions beobachtet.

Beide Patienten zeigten eine kontinuierliche Verbesserung in allen Entwicklungsbereichen auf der Vineland-II- (vom Betreuer bewertet) und der Bayley-III-Skala (vom Prüfer bewertet): Während der 12-monatigen Beurteilungen nach der Verabreichung von PBGM01 wurde bei Patient 1 eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in allen Entwicklungsbereichen beobachtet und dokumentiert, mit bemerkenswerten Fortschritten in den Bereichen Motorik und Sprache. Auch bei Patient 2 wurde eine Verbesserung in mehreren Entwicklungsbereichen beobachtet und dokumentiert, obwohl dieser Patient zu Beginn der Behandlung eine schwere Entwicklungsverzögerung aufwies und in der Vergangenheit bereits Rückschritte gemacht hatte. Volumetrische MRT-Daten zeigten bei Patient 1, der zum Zeitpunkt des Gentransfers 15 Monate alt war, eine deutliche Zunahme des Gehirnvolumens: Die volumetrische MRT zeigte bei Patient 1 nach 12 Monaten eine Zunahme des Hirnvolumens in mehreren Hirnregionen im Vergleich zum Ausgangswert.

Patient 2, der bei Studienbeginn eine schwere Entwicklungsverzögerung aufwies und bei Gentransfer 31 Monate alt war, zeigte nach sechs Monaten einen leichten Rückgang des Hirnvolumens gegenüber dem Ausgangswert. Längerfristige Biomarker-Daten für die Beta-Galaktosidase-Enzymaktivität im Liquor und im Serum zeigten eine funktionelle Transgenexpression: Die Beta-Galaktosidase-Aktivität im Liquor stieg bei beiden Patienten nach der Verabreichung über die in den Proben der Natural History Study (NHS) gemessenen Werte an und blieb an der oberen Grenze der NHS-Werte. Auch die Beta-Galaktosidase-Aktivität im Serum stieg nach der Verabreichung von PBGM01 bei beiden Patienten an, wobei die Werte bei Patient 1 12 Monate nach der Behandlung über den NHS-Werten lagen und sich die Werte bei Patient 2 6 Monate nach der Behandlung auf die NHS-Werte normalisierten.

Die Imagine-1-Studie schreitet weiter voran. Der erste Patient in Kohorte 2 (hohe Dosis, spätes Säuglingsalter) und beide Patienten in Kohorte 3 (niedrige Dosis, frühes Säuglingsalter) haben die Dosis erhalten. Zwischenergebnisse zur Sicherheit und zu Biomarkern aus beiden Kohorten werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 erwartet.

Imagine-1 ist eine globale, offene Phase-1/2-Dosis-Eskalationsstudie mit PBGM01, das durch eine einzige Injektion in die Cisterna magna bei pädiatrischen Patienten mit früh- und spätkindlichem GM1 verabreicht wird. Das primäre Ziel der Studie ist es, zunächst die Sicherheit und Verträglichkeit und dann die Wirksamkeit von PBGM01 bei den Patienten zu untersuchen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat PBGM01 als Fast Track, Orphan Drug und Rare Pediatric Disease eingestuft.

PBGM01 hat auch von der Europäischen Kommission den Orphan-Status erhalten. PBGM01 ist eine AAV-Gentherapie, die derzeit für die Behandlung von GM1 im Kindesalter entwickelt wird. Bei diesen Patienten liegen Mutationen im GLB1-Gen vor, die zu einer geringen oder fehlenden Restaktivität des Enzyms Beta-Galaktosidase und damit zu Neurodegeneration führen. PBGM01 verwendet ein AAVhu68-Kapsid der nächsten Generation, das durch die Zisterne verabreicht wird, um ein funktionelles GLB1-Gen, das für Beta-Galaktosidase kodiert, in das Gehirn und die peripheren Gewebe zu bringen.

Durch die Erhöhung der Beta-Galaktosidase-Aktivität hat PBGM01 das Potenzial, die Anhäufung toxischer GM1-Ganglioside zu verringern, die neuronale Toxizität umzukehren und so das Entwicklungspotenzial wiederherzustellen. In präklinischen Modellen hat PBGM01 eine breite Verteilung im Gehirn und eine hohe Expression des beta-Galaktosidase-Enzyms sowohl im ZNS als auch in kritischen peripheren Organen gezeigt, was auf eine mögliche Behandlung sowohl der ZNS- als auch der peripheren Manifestationen von GM1 hindeutet.