Passage Bio, Inc. gab neue Zwischenergebnisse zur Sicherheit, zu Biomarkern und zur klinischen Entwicklung der Kohorten 1-3 in der klinischen Studie Imagine-1 bekannt. Imagine-1 ist eine globale, offene Phase-1/2-Dosis-Eskalationsstudie mit der AAVhu68-Gentherapie PBGM01, die durch Injektion in die Zisterna magna (ICM) in vier Kohorten pädiatrischer Patienten mit früh- und spätkindlicher GM1-Gangliosidose (GM1) durchgeführt wird. GM1 ist eine seltene, tödliche lysosomale Speicherkrankheit, bei der Mutationen im GLB1-Gen zu einer sehr geringen Aktivität des Enzyms Beta-Galaktosidase (ß-Gal) führen.

Die vorläufigen Daten umfassen sechs behandelte Patienten aus den ersten drei Kohorten. Kohorte 1 (spät infantil, niedrige Dosis), Kohorte 2 (spät infantil, hohe Dosis) und Kohorte 3 (früh infantil, niedrige Dosis) umfassten jeweils zwei Patienten. Die Patienten der Kohorte 4 (frühkindlich, hohe Dosis) wurden bereits behandelt und die Daten werden bis Mitte 2023 erwartet.

Topline-Zwischenergebnisse der Kohorten 1-3 der Imagine-1-Studie: Sicherheit (die Nachbeobachtungszeit der Patienten reichte von drei bis 20 Monaten): Keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs); Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad; Keine klinisch signifikanten Veränderungen der Leberfunktion, die ein Eingreifen erforderten; Keine Hinweise auf eine Toxizität des Dorsalwurzelganglions (DRG) in den Nervenleitfähigkeitsstudien; Keine Komplikationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von ICM. Biomarker: Die Verabreichung von PBGM01 führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der ß-Gal-Aktivität im Liquor, wobei beide Patienten, die die hohe Dosis erhielten (Kohorte 2, spätes Säuglingsalter), einen Anstieg der Enzymaktivität deutlich über dem Ausgangswert aufwiesen: Bei dem ersten Patienten in Kohorte 2 stieg die Enzymaktivität nach 30 Tagen bzw. sechs Monaten um das 4,7- bzw. 3,6-fache gegenüber dem Ausgangswert an; bei dem zweiten Patienten in Kohorte 2 stieg die Enzymaktivität nach 30 Tagen um das 5,2-fache gegenüber dem Ausgangswert an; bei den Patienten, die mit der niedrigen Dosis behandelt wurden, war die Enzymaktivität nach 30 Tagen unterschiedlich hoch und lag nach sechs Monaten zwischen dem 1,2- und 2,8-fachen des Ausgangswertes. Die Verabreichung von PBGM01 führte auch zu einer dosisabhängigen Verringerung der GM1-Gangliosid-Spiegel im Liquor, wobei beide Patienten in Kohorte 2 einen Rückgang der Substratspiegel gegenüber dem Ausgangswert zeigten: Beim ersten Patienten in Kohorte 2 sanken die Werte nach 30 Tagen bzw. sechs Monaten um 30 % bzw. 75 % gegenüber dem Ausgangswert; beim zweiten Patienten in Kohorte 2 sanken die Werte nach 30 Tagen um 21 % gegenüber dem Ausgangswert; bei den Patienten, die mit der niedrigen Dosis behandelt wurden, war das Ansprechen unterschiedlich stark.

Klinische Entwicklung: Patienten mit einer leichteren Entwicklungsverzögerung zum Zeitpunkt der Verabreichung zeigten eine stärkere Reaktion auf die Behandlung mit PBGM01, wie von den Prüfärzten und Betreuern festgestellt wurde; die Patienten 1 (spätkindlich, niedrige Dosis) und 5 (frühkindlich, niedrige Dosis), die beide zu Beginn der Behandlung eine mäßige Entwicklungsverzögerung aufwiesen, zeigten einen Anstieg des Gesamtentwicklungsalters.