Passage Bio, Inc. gab neue vorläufige Sicherheits-, Biomarker- und Überlebensdaten der Kohorten 1-4 in der klinischen Studie Imagine-1 bekannt. Imagine-1 ist eine globale, offene Phase-1/2-Dosis-Eskalationsstudie mit der AAVhu68-Gentherapie PBGM01, die durch Injektion in die Zisterna magna (ICM) in sechs Kohorten pädiatrischer Patienten mit früh- und spätkindlicher GM1-Gangliosidose (GM1) durchgeführt wird. GM1 ist eine seltene, tödliche lysosomale Speicherkrankheit, bei der Mutationen im GLB1-Gen zu einer sehr geringen Aktivität des Enzyms Beta-Galaktosidase (ß-Gal) führen.

Topline-Zwischenergebnisse der Kohorten 1-4 der Imagine-1-Studie: Sicherheit (die Nachbeobachtungszeit der Patienten reichte von 8 bis 28 Monaten): Keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs); alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad; keine klinisch signifikanten Veränderungen der Leberfunktion, die ein Eingreifen erforderten; keine Hinweise auf eine Toxizität des Dorsalwurzelganglions (DRG) in Nervenleitfähigkeitsstudien; keine Komplikationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von ICM; und ein günstiges immunologisches Profil ohne klinisch signifikante Immunantwort. Überleben: Die Patienten der Imagine-1-Studie zeigten erste Hinweise auf ein verbessertes Überleben im Vergleich zu den Daten des natürlichen Verlaufs: Daten aus einer Meta-Analyse des natürlichen Verlaufs von 154 GM1-Kindern mit Symptombeginn < 12 Monate zeigen eine mittlere Überlebenszeit für infantiles GM1 von 18,9 Monaten und keine Überlebenszeit über 35 Monate hinaus. Infantile GM1-Patienten, die PBGM01 erhielten, zeigten einen Überlebensvorteil mit einer Überlebensrate von 100% über 20 Monate hinaus (n=3). Biomarker: Die Dosis 2 von PBGM01 führte zu einem robusten und dauerhaften Anstieg der ß-Gal-Aktivität im Liquor: Bei 3 von 4 Kindern führte die Dosis 2 von PBGM01 zu einem 4,7-16.1x Anstieg der ß-Gal-Aktivität im Liquor 30 Tage nach der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert und übertraf damit die durchschnittlichen Werte, die bei gesunden Erwachsenen und in der GM1 Natural History Study (NHS) beobachtet wurden. Die erhöhte ß-Gal-Aktivität im Liquor konnte bis zu 12 Monate lang aufrechterhalten werden; Dosis 2 von PBGM01 verringerte die GM1-Gangliosid-Spiegel im Liquor und zeigte die Fähigkeit, ein Jahr nach der Verabreichung normale Werte für Erwachsene zu erreichen. Die GM1-Gangliosid-Spiegel sanken bei allen mit Dosis 2 behandelten Patienten im Laufe der Zeit weiter ab; die Auswirkungen auf die ß-Gal-Aktivität im Liquor und die GM1-Ganglioside waren dosisabhängig, wobei Dosis 1 von PBGM01 bescheidene Auswirkungen zeigte.

Das Unternehmen hat den ersten Patienten mit Dosis 3 behandelt und rekrutiert derzeit aktiv weitere Patienten in der Imagine-1-Studie für Kohorte 5 (spätes Kindesalter) und Kohorte 6 (frühes Kindesalter). Das geänderte Studienprotokoll wurde an mehreren klinischen Prüfzentren genehmigt, darunter in Brasilien, Kanada, der Türkei und den Vereinigten Staaten. Die Dosierung der Patienten in den Kohorten 5 und 6 kann gleichzeitig erfolgen, und das Unternehmen geht davon aus, dass es bis Mitte 2024 erste Daten zur Sicherheit und zu Biomarkern aus der Dosis 3 vorlegen kann.