Venatorx Pharmaceuticals (Venatorx) und Melinta Therapeutics (Melinta) gaben bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) einen Complete Response Letter (CRL) bezüglich des Zulassungsantrags für Cefepim-Taniborbactam ausgestellt hat. Cefepim-Taniborbactam ist ein Kombinationsantibiotikum aus Beta-Lactam und Beta-Lactamase-Inhibitor (BL/BLI), das als potenzielle Behandlung für erwachsene Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich akuter Pyelonephritis, die durch anfällige gramnegative Mikroorganismen verursacht werden, geprüft wird. Das CRL stellte keine klinischen Sicherheits- oder Wirksamkeitsprobleme in der NDA fest, und die FDA forderte keine neuen klinischen Studien zur Unterstützung der Zulassung von Cefepim-Taniborbactam. Die FDA forderte zusätzliche Angaben zu Chemie, Herstellung und Kontrollen (CMC) und damit zusammenhängende Daten über das Medikament, die Testmethoden und den Herstellungsprozess. Taniborbactam ist ein Beta-Lactamase-Inhibitor ("BLI"), der in Kombination mit Cefepime als potenzielle Behandlungsoption für Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen untersucht wird, die durch antibiotikaresistente gramnegative Bakterien verursacht werden, insbesondere durch Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL)-exprimierende Enterobacterales, Carbapenem-resistente Enterobacterales (CRE) und multiresistente (MDR) Pseudomonas aeruginosa (MDR-PA), zu denen auch Carbapenem-resistente P. aeruginosa (CRPA) enthalten kann.

Cefepime-Tanibiborbactam wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Qualified Infectious Disease Product (QIDP) und Fast Track eingestuft. Der Fast-Track-Status soll die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung schwerer Erkrankungen, für die es keine ausreichenden Behandlungsmöglichkeiten gibt, erleichtern und die Prüfung beschleunigen. Der QIDP-Status bietet bestimmte Anreize für die Entwicklung neuer Antibiotika, darunter eine vorrangige Prüfung sowie eine Verlängerung der behördlichen Exklusivität um fünf Jahre.

QIDP wurde im Rahmen des Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act von 2012 als Teil des FDA Safety and Innovation Act genehmigt, um die Dringlichkeit der Entwicklung neuer Antibiotika zu unterstreichen. In einem kürzlich erschienenen Bericht über AMR berichteten die U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), dass die Resistenzraten bei bakteriellen Krankheitserregern in den USA deutlich zugenommen haben, darunter solche, die häufig Harnwegsinfektionen, Pyelonephritis und Bakteriämie verursachen. Die CDC zitierte auch, dass es in den USA jährlich mehr als 2,8 Millionen AMR-Infektionen gibt, die in direktem Zusammenhang mit mehr als 35.000 Todesfällen stehen.

Zwischen 2014 und 2019 ergab eine Analyse von Patienten mit Harnwegsinfektionen in den USA, dass 4,4 % der Fälle Carbapenem-resistent (CR) waren und 24,5 % der Patienten mit Harnwegsinfektionen in den USA bakteriämisch waren, wobei 1,7 % der Fälle durch einen CR-Erreger verursacht wurden. Patienten mit CR-Infektionen hatten eine signifikant längere Verweildauer im Krankenhaus (LOS), konnten seltener nach Hause entlassen werden, hatten eine höhere Wiederaufnahmerate und höhere LOS-assoziierte Kosten als Patienten mit Carbapenem-empfindlichen Infektionen. Darüber hinaus hatten Patienten mit Bakteriämie (Urosepsis) aufgrund von CR-Erregern eine signifikant höhere Sterblichkeitsrate als Patienten mit Carbapenem-empfänglichen Erregern.

Gram-negative Bakterien verfügen über mehrere AMR-Mechanismen, die sich als Reaktion auf den zunehmenden Einsatz von Antibiotika ständig anpassen. Carbapeneme sind Breitspektrum-Antibiotika, die in großem Umfang zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, die durch multiresistente gramnegative Bakterien, einschließlich Enterobacterales, verursacht werden. Mit dem zunehmenden weltweiten Einsatz von Carbapenemen sind CRE aufgetaucht, die die Behandlungsmöglichkeiten einschränken und mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden sind.

Die Resistenz gegen Carbapeneme bei Enterobacterales wird in erster Linie durch die Produktion von Carbapenemasen erreicht. Carbapenemasen sind Enzyme, die in der Lage sind, Carbapenem-Antibiotika und die meisten anderen Beta-Lactame zu hydrolysieren und zu zwei verschiedenen Familien gehören: Serin-Beta-Lactamasen und Metallo-Beta-Lactamasen (MBLs). Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC), eine Serin-Beta-Lactamase der Klasse A, ist eine der am weitesten verbreiteten Carbapenemasen, und Neu-Delhi MBL (NDM) und Verona Integron-kodierte MBL (VIM) sind häufige Varianten von MBLs, die bei gramnegativen Infektionen durch Enterobacterales und P. aeruginosa identifiziert wurden. Laut einer IHMA-Überwachungsstudie von 2018-2019 und einer JMI U.S. Surveillance Studie von 2021 waren MBLs der am häufigsten identifizierte Carbapenem-Resistenzmechanismus weltweit unter Enterobacterales-Isolaten, wobei ~16 bis 18% der CRE-Isolate in den USA MBLs trugen.

Während die CRPA in einigen Regionen aufgrund des Auftretens von MBLs ebenfalls zunimmt, stellt die MDR-PA, die eine Resistenz gegen Carbapeneme aufweisen kann, eine zunehmende Herausforderung für Kliniker und ihre Patienten in den USA und weltweit dar, da es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für diesen hauptsächlich mit Krankenhäusern assoziierten Erreger gibt. Vor allem außerhalb der USA können CRPA Carbapenemasen einschließlich MBLs (d.h. VIM) in sich tragen. Allerdings tragen auch Nicht-Carbapenemase-Resistenzmechanismen (d.h. Effluxpumpen, Porine) zur wachsenden globalen Resistenz von MDR-PA und CRPA bei. Wenn die AMR-Infektionen so weitergehen, werden bis zum Jahr 2050 schätzungsweise 10 Millionen Menschen pro Jahr an resistenten Infektionen sterben - eine Zahl, die die prognostizierte jährliche Zahl der durch Krebs verursachten Todesfälle (8,2 Millionen) übertrifft - und die kumulativen Kosten für die Weltwirtschaft könnten sich auf bis zu 100 Billionen Dollar belaufen.

In den USA belaufen sich die Schätzungen auf bis zu 20 Milliarden Dollar an zusätzlichen direkten Gesundheitskosten und weitere 35 Milliarden Dollar an Produktivitätsverlusten.[7] Bis 2050 droht der Welt ein Verlust von bis zu 3,8 % des jährlichen Bruttoinlandsprodukts und bis 2030 ein jährlicher Fehlbetrag von bis zu 3,4 Billionen Dollar - eine Zahl, die mit den Verlusten durch die globale Finanzkrise 2008 vergleichbar ist. Für die Patienten, die auf die derzeitige Behandlung nicht ansprechen, werden neue Antibiotika-Therapien benötigt, um die AMR zu bekämpfen. Komplizierte Harnwegsinfektionen, zu denen auch die Pyelonephritis gehört, sind definiert als Harnwegsinfektionen, die von der Blase aufsteigen und von lokalen und systemischen Anzeichen und Symptomen begleitet werden, einschließlich Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein, Flankenschmerzen, Rückenschmerzen und/oder Schmerzen oder Empfindlichkeit im Rippenwinkel, die in der Regel bei Vorliegen einer funktionellen oder anatomischen Anomalie der Harnwege oder bei Katheterisierung auftreten. Bakteriämie kann sekundär zu Infektionen wie cUTI auftreten und zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen.

[1] Es wird geschätzt, dass in den USA jährlich mehr als 3 Millionen Patienten mit Harnwegsinfektionen diagnostiziert werden und eine Antibiotikatherapie benötigen, was zu jährlichen 30-Tage-Kosten von über 6 Milliarden Dollar führt.