MediciNova, Inc. gab die Ergebnisse der nicht-klinischen Studien bekannt, die im Rahmen seines Vertrags mit der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), Teil der Administration for Strategic Preparedness and Response (ASPR) im U.S. Department of Health and Human Services, durchgeführt wurden, um MN-166 (Ibudilast) als potenzielle medizinische Gegenmaßnahme (MCM) gegen Chlorgas-induzierte Lungenschäden wie das akute Atemnotsyndrom (ARDS) und akute Lungenverletzungen (ALI) zu entwickeln. Zwei verschiedene nicht-klinische Modelle wurden verwendet, um den potenziellen klinischen Nutzen von MN-166 (Ibudilast) für die Behandlung von chlorinduzierten Lungenschäden zu untersuchen. Das primäre Ziel der ersten nicht-klinischen Wirksamkeitsstudie war die Bestimmung der Sicherheit und der pharmakologischen Aktivität von MN-166 (Ibudilast) nach einer durch die Inhalation von Chlorgas (Cl2) ausgelösten ALI. In dieser Studie wurden Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Behandlungen untersucht. Der primäre Endpunkt war die Lungenfunktionsmessung PaO2/FiO2, die das Verhältnis zwischen dem arteriellen Sauerstoffpartialdruck und dem fraktioniert eingeatmeten Sauerstoff darstellt. Nach einer Cl2-Gasbelastung zur Auslösung einer moderaten ALI (mittlerer PaO2/FiO2 < 200) wurden die Probanden in vier verschiedene Behandlungsgruppen eingeteilt - zwei verschiedene Dosierungen von MN-166 (Ibudilast) (niedrige und hohe Dosis), eine Positivkontrolle (Rolipram) und eine Negativkontrolle (Vehikel des Testartikels) -, die über 30 Minuten intravenös (IV) infundiert wurden. In der Pilotstudie mit Einzeldosen wurden die Probanden nur einmal behandelt, nachdem die Cl2-Gasbelastung abgeschlossen war. Die hohe Dosis von MN-166 (Ibudilast) und die positive Kontrolle waren bis 12 Stunden nach der Cl2-Belastung wirksamer als die niedrige Dosis von MN-166 (Ibudilast) und die negative Kontrolle, was jedoch keine statistisch signifikanten Ergebnisse für die Lungenfunktion insgesamt ergab. MN-166 (Ibudilast) wurde gut vertragen und in der Einzeldosisstudie wurden keine Sicherheitsbedenken beobachtet. Es wurde eine pharmakokinetische (PK) Studie durchgeführt, um die optimale Dosierungshäufigkeit von MN-166 (Ibudilast) in der Mehrfachdosis-Studie zu bestimmen.
In der Multidosis-Studie wurde auf der Grundlage des PK-Profils bei den Probanden jede Behandlung alle 12 Stunden mit insgesamt 4 Dosen nach der Cl2-Gas-Challenge verabreicht. Die Behandlung mit MN-166 (Ibudilast) in hoher Dosierung führte zu einer größeren Verbesserung (p=0,0001) des mittleren PaO2/FiO2-Verhältnisses als MN-166 (Ibudilast) in niedriger Dosierung, Rolipram und die negative Kontrolle. Das mittlere PaO2/FiO2-Verhältnis verringerte (verschlechterte) sich in der negativen Kontrollgruppe um 57% von 518,7 mmHg am Ausgangswert (dem Ende der Chlorgas-Exposition) auf 224,8 mmHg in Stunde 48. Das mittlere PaO2/FiO2-Verhältnis verringerte (verschlechterte) sich in der hochdosierten MN-166 (Ibudilast)-Gruppe um 36% von 516,0 mmHg bei Studienbeginn auf 327,8 mmHg nach Stunde 48. In Stunde 48, dem letzten in der Studie gemessenen Zeitpunkt, war das mittlere PaO2/FiO2-Verhältnis in der MN-166 (Ibudilast) Hochdosisgruppe um 46% höher (besser) als in der negativen Kontrollgruppe (327,8 vs. 224,8 mmHg). Da ARDS als ein PaO2/FiO2-Verhältnis von weniger als 300 mmHg definiert ist, deuten die mittleren Werte des PaO2/FiO2-Verhältnisses darauf hin, dass die negative Kontrollgruppe am Ende des 48-stündigen Bewertungszeitraums immer noch als leichtes ARDS eingestuft wurde, während sich die MN-166 (Ibudilast)-Hochdosisgruppe soweit erholt hatte, dass sie nicht mehr als ARDS definiert wurde. MN-166 (Ibudilast) wurde gut vertragen und in der Studie mit mehreren Dosen wurden keine Sicherheitsbedenken beobachtet. Eine vorläufige Proof-of-Concept (POC)-Studie wurde durchgeführt, um die Durchführbarkeit des zweiten nicht-klinischen Modells als Instrument zur Bewertung von MN-166 (Ibudilast) als MCM bei Chlorgas-Exposition zu ermitteln. Nach mehreren Versuchen des Subunternehmers von MediciNova, die Durchführbarkeit des zweiten Modells für Cl2-Gas-induzierte Lungenverletzungen festzustellen, wurde es nicht als praktikables Modell für die Bewertung eines Arzneimittelkandidaten erachtet, und es gibt keine auswertbaren Wirksamkeitsergebnisse aus der zweiten nicht-klinischen Modell-POC-Studie. Dieses Projekt wurde ganz oder teilweise mit Bundesmitteln des Department of Health and Human Services; Administration for Strategic Preparedness and Response; Biomedical Advanced Research and Development Authority, unter der Vertragsnummer 75A50121C00022 finanziert. MN-166 (Ibudilast) ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der die Phosphodiesterase Typ-4 (PDE4) und entzündliche Zytokine, einschließlich des Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktors (MIF), hemmt. Es befindet sich in der späten klinischen Entwicklung für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie ALS (Amyotrophe Lateralsklerose), progressiver MS (Multiple Sklerose) und DCM (degenerative zervikale Myelopathie) und wird auch für Glioblastom, Long COVID, CIPN (Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie) und Substanzkonsumstörungen entwickelt. Darüber hinaus wurde MN-166 (Ibudilast) bei Patienten untersucht, bei denen ein Risiko für die Entwicklung eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS) besteht.