Freeline Therapeutics gab neue klinische Daten aus der laufenden Phase-1/2-Studie GALILEO-1 mit FLT201, dem AAV-Gentherapiekandidaten zur Behandlung der Gaucher-Krankheit, bekannt. Sie zeigen eine deutliche Senkung der Glucosylsphinogsin-Werte (Lyso-Gb1), einem der besten Prädiktoren für das klinische Ansprechen, bei Patienten, die trotz jahrelanger Behandlung mit derzeit zugelassenen Therapien weiterhin hohe Werte aufweisen, sowie erste Anzeichen für klinische Verbesserungen bei der Knochenmarkbelastung und der Müdigkeit. FLT201 weist weiterhin ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf. Die Gaucher-Krankheit wird durch eine Mutation im GBA1-Gen verursacht, die zu einem Mangel des Enzyms Glukozerebrosidase (GCase) führt.

Infolgedessen lagern sich Substrate in Zellen und Organen im ganzen Körper ab und verursachen Symptome wie eine vergrößerte Milz und Leber, niedrige Blutwerte, Knochenschmerzen, Müdigkeit und eine verminderte Lungenfunktion. FLT201 liefert eine rational entwickelte Version des GCase-Enzyms (GCase85) mit größerer Stabilität als die Wildtyp-GCase, die so konzipiert ist, dass sie länger in den Zellen verbleibt, um Substrate effektiver zu beseitigen und in schwer zugängliche Gewebe, einschließlich Knochen, einzudringen, die von den derzeit zugelassenen Therapien nur unzureichend erreicht werden. Die Verringerung des Lyso-Gb1-Spiegels im Blut korreliert in hohem Maße mit der Substratreduktion in den von der Krankheit betroffenen Geweben und den positiven klinischen Ergebnissen der Gaucher-Krankheit.

Die heutige Präsentation wird aktualisierte Daten zu Sicherheit, Verträglichkeit, GCase-Aktivität und Lyso-GB1-, Hämoglobin- und Thrombozytenwerten sowie neue Daten zur Knochenmarkbelastung und Müdigkeit aus GALILEO-1, einer internationalen, multizentrischen Dosisfindungsstudie bei Erwachsenen mit Gaucher-Krankheit Typ 1, enthalten. Die Daten stammen von den vier Patienten der Studie, die zum Stichtag 19. Februar 2024 ihre vorherigen Therapien abgesetzt haben. Diese vier Patienten haben ihre vorherigen Therapien abgesetzt und wurden zwischen 14 und 32 Wochen nach der Verabreichung beobachtet. Alle Patienten wurden mit einer Einzeldosis von 4,5x1011 vg/kg behandelt.

Die Daten belegen: Günstige Sicherheit und Verträglichkeit, keine Infusionsreaktionen und keine ernsthaften unerwünschten Ereignisse. Leichte Erhöhungen der Alanin-Transaminase (ALT) bei einigen Patienten wurden mit einer Immuntherapie behandelt, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Die nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren alle leicht oder mäßig schwerwiegend.

Robuste und kontinuierliche Expression von GCase im Plasma, mit klaren Hinweisen auf eine zelluläre Aufnahme von GCase aus dem Plasma, gemessen an der GCase-Aktivität in den Leukozyten. Leukozyten sind etablierte Indikatoren für eine breite zelluläre Aufnahme bei der Gaucher-Krankheit. Erhebliche Verringerung der Lyso-Gb1-Werte bei Patienten, die trotz jahrelanger vorheriger Behandlung mit einer Enzymersatztherapie (ERT) oder einer Substratreduktionstherapie (SRT) mit anhaltend hohen Lyso-Gb1-Werten in die Studie aufgenommen wurden.

Niedrige Lyso-Gb1-Werte wurden bei einem Patienten beibehalten, der mit gut kontrollierten Werten in die Studie eintrat. Die Aufrechterhaltung der Hämoglobinwerte, ein etablierter Endpunkt für klinische Studien zur Gaucher-Krankheit, wurde nach Absetzen der ERT- oder SRT-Behandlung beobachtet. Eine Verbesserung oder Aufrechterhaltung der Thrombozytenzahlen wurde ebenfalls nach Absetzen der Behandlung mit ERT oder SRT beobachtet.

Neueste Daten (Stand: 8. April 2024) belegen dies ebenfalls: Verringerung der Knochenmarkbelastung bei den ersten vier Patienten 12 bis 38 Wochen nach der Verabreichung, was darauf hindeutet, dass das Substrat aus dem Knochenmark entfernt wurde und gesundes, fetthaltiges Knochenmark wieder zum Vorschein kam. Klinisch bedeutsame Verbesserung der Müdigkeit bei dem ersten Patienten, der das Medikament erhielt, was zu einer Verbesserung der Funktionsfähigkeit und der Fähigkeit, tägliche Aktivitäten durchzuführen, führte. Der Patient zeigte eine 21-Punkte-Verbesserung auf der Fatigue-Skala der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT), wobei eine Verbesserung von 2,8 bis 6,8 Punkten bei chronischen Krankheiten als klinisch bedeutsam gilt.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war dieser Patient der einzige Patient mit ausreichenden Folgedaten für eine aussagekräftige FACIT-Bewertung. Freeline gab außerdem bekannt, dass FLT201 von der US Food and Drug Administration den Status einer Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) und von der European Medicines Agency (EMA) den Status eines Priority Medicines (PRIME) erhalten hat. Sowohl der RMAT- als auch der PRIME-Status dienen der Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung und des Prüfverfahrens für Forschungstherapien zur Behandlung, Veränderung, Umkehr oder Heilung einer schweren oder lebensbedrohlichen Krankheit.

Die Forschungstherapie muss durch vorläufige klinische Beweise belegt werden, dass die Therapie das Potenzial hat, einen ungedeckten medizinischen Bedarf für die Krankheit zu decken. RMAT und PRIME bieten die Vorteile intensiver Beratung durch die FDA bzw. die EMA im Hinblick auf eine effiziente Arzneimittelentwicklung, einschließlich der Möglichkeit einer frühen Interaktion zur Erörterung von Surrogat- oder Zwischenendpunkten, potenzieller Möglichkeiten zur Unterstützung einer beschleunigten Zulassung und zur Erfüllung von Anforderungen nach der Zulassung sowie einer potenziellen vorrangigen Prüfung des Zulassungsantrags für biologische Arzneimittel.