Structure Therapeutics Inc. gab ein umfassendes Update zum Entwicklungsprogramm für seinen hochselektiven oralen GLP-1-Rezeptor-Antagonisten GSBR-1290. Phase-2a-Studie bei Diabetes und Adipositas Die randomisierte, doppelblinde, 12-wöchige placebokontrollierte klinische Phase-2a-Studie hat bisher insgesamt 94 Teilnehmer aufgenommen, darunter 60 Teilnehmer, die randomisiert mit GSBR-1290 behandelt wurden. Die T2DM-Kohorte umfasste 54 Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip mit GSBR-1290 45 mg (n=10) oder 90 mg (n=26) oder Placebo (n=18), einmal täglich verabreicht, behandelt wurden.

An der Adipositas-Kohorte nahmen zunächst 40 Personen teil, die randomisiert GSBR-1290 120 mg (n=24) oder Placebo (n=16), einmal täglich, erhielten. Weitere 24 Teilnehmer werden derzeit, wie bereits angekündigt, in den Adipositas-Arm aufgenommen und werden ebenfalls im Verhältnis 3:2 auf GSBR-1290 oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der Phase 2a-Studie ist die Sicherheit und Verträglichkeit von GSBR-1290.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören die Gewichtsreduktion für beide Kohorten sowie die Senkung des HbA1c-Wertes für die T2DM-Kohorte. Ergebnisse zu Sicherheit und Verträglichkeit GSBR-1290 zeigte nach wiederholter, täglicher Einnahme für alle untersuchten Dosierungen (bis zu 120 mg) in den Kohorten mit Übergewicht und T2DM eine ermutigende Sicherheit und Verträglichkeit. Die Mehrheit (88 bis 96%, je nach Studienarm) der gemeldeten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren leicht bis mittelschwer.

Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit dem Studienmedikament. Wie bei diesem Wirkmechanismus zu erwarten, waren die meisten unerwünschten Ereignisse gastrointestinaler Natur. Die beiden häufigsten SARs waren Übelkeit und Erbrechen.

In der Adipositas-Kohorte gab es keine Fälle erhöhter Leberenzyme. Bei einem Teilnehmer in der T2DM-Behandlungsgruppe traten erhöhte Leberenzyme auf, ohne dass es zu einem Anstieg des Bilirubins kam, und zwar zunächst an Tag 8, während er 5 mg des Studienmedikaments erhielt. Bei diesem Teilnehmer wurde eine Fettlebererkrankung diagnostiziert, während er an der Studie teilnahm.

Von den 60 Teilnehmern, denen GSBR-1290 verabreicht wurde, brach nur ein Teilnehmer die Studie aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament ab (keiner in der Adipositas-Kohorte und einer (2,8%) in der T2DM-Kohorte). GSBR-1290 zeigte sowohl in der T2DM- als auch in der Adipositas-Kohorte eine klinisch bedeutsame Aktivität. In der T2DM-Kohorte kam es in Woche 12 zu einer statistisch signifikanten HbA1c-Senkung (- 1,01 bis -1,02%, Placebo-bereinigt) (Tabelle 2).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Gewichtsreduktion in Woche 12 (-3,26% bis 3,51%, placeboadjustiert) (Tabelle 3). Die Gewichtsabnahme nahm bis Woche 12 weiter ab. Die Ergebnisse der Zwischenanalyse in der Adipositas-Kohorte zeigten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Gewichtsabnahme in Woche 8 (-4,74%, placeboadjustiert) (Tabelle 4).

Die Gewichtsabnahme nahm während der gesamten achtwöchigen Behandlung weiter ab. Ergebnisse der japanischen Überbrückungsstudie der Phase 1: Die 4-wöchige japanische Ethnobridging-Studie der Phase 1 umfasste gesunde, schlanke japanische Teilnehmer, die randomisiert GSBR-1290 (n=9) und Placebo (n=3) erhielten, sowie gesunde, schlanke nicht-japanische Teilnehmer, die GSBR-1290 erhielten (n=6). GSBR-1290 führte bei den japanischen Teilnehmern (-3,91% unter GSBR-1290 gegenüber -1,67% unter Placebo) und bei den nicht-japanischen Teilnehmern (-5,13% ohne Placebo) zu einer erheblichen Gewichtsreduzierung, ohne dass die Behandlung abgebrochen oder die Dosis reduziert wurde und ohne dass es zu SAEs kam.

Diese Daten werden für regulatorische Interaktionen in Japan zur Vorbereitung möglicher zukünftiger globaler Studien mit GSBR-1290 verwendet. Ergebnisse aus 6- und 9-monatigen Toxikologiestudien: In Vorbereitung der Phase-2b-Entwicklung mit längerer Behandlungsdauer hat Structure 6-monatige (Nagetiere) und 9-monatige (nicht-menschliche Primaten) toxikologische Studien zur Bewertung der Sicherheit von GSBR-1290 abgeschlossen. In beiden Studien wurden keine wesentlichen Befunde beobachtet, wobei bei allen Dosierungen keine testartikelbezogenen Veränderungen in der Leber, einschließlich ALT/AST, beobachtet wurden und bei der therapeutischen Dosis von 120 mg ein >100-faches Sicherheitsfenster bestand.

GSBR-1290 Nächste Schritte: Die vollständigen 12-Wochen-Ergebnisse der Adipositas-Kohorte der Phase 2a (n=64), einschließlich der Daten der zusätzlichen 24 Teilnehmer, die derzeit eingeschlossen werden, werden für das zweite Quartal 2024 erwartet. Structure plant, in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 eine Phase-2b-Fettleibigkeitsstudie mit GSBR-1290 zu beginnen. Die Studie soll mindestens 275 Personen in den Vereinigten Staaten und Europa umfassen und mehrere modifizierte Dosistitrationsschemata zur Optimierung der Wirksamkeit und Verträglichkeit beinhalten.

Eine zusätzliche Phase-2-Studie bei T2DM ist ebenfalls für die zweite Hälfte des Jahres 2024 geplant, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von GSBR-1290 in dieser Patientengruppe zu optimieren. Die laufende Studie zur Überbrückung der Formulierung und zur Optimierung der Titration untersucht die Pharmakokinetik (PK) von Kapseln im Vergleich zu Tabletten und erforscht verschiedene Titrationsschemata. Diese Studie hat die Rekrutierung abgeschlossen (n=54), und die Daten werden für das zweite Quartal 2024 erwartet.

Wenn die Daten aus dieser Überbrückungsstudie positiv ausfallen, würde die Tablettenformulierung in zukünftigen Studien zu GSBR-1290 verwendet werden, beginnend mit den Phase-2b-Studien.