Seelos Therapeutics, Inc. gab In-vivo-Daten bekannt, die zeigen, dass eine einmalige Gabe von SLS-004 die Produktion von Alpha-Synuclein (a-Synuclein) herunterreguliert. Diese Verringerung von a-Synuclein durch SLS-004 in einem etablierten a-Synuclein-überexprimierenden Tiermodell der Parkinson-Krankheit (PD) führte zu einer erheblichen Zunahme und Erholung der Degeneration in Tyrosinhydroxylase-positiven (TH+) dopaminergen Neuronen. Es ist bekannt, dass TH+ dopaminerge Neuronen in der Mittelhirnregion, der Substantia nigra pars compacta (SNpc), bei Patienten mit Parkinson degenerieren.

Es wird angenommen, dass diese Degeneration zu den Parkinson-Kardinalsymptomen Tremor, Steifheit, Bradykinesie und Haltungsschwächen führt. Diese in einem In-vivo-PD-Modell beobachteten Ergebnisse bestätigen und erweitern frühere Erkenntnisse aus In-vitro-Daten mit SLS-004. SLS-004 zeigte eine therapeutisch wünschenswerte Verringerung der SNCA-mRNA (a-Synuclein-Messenger-RNA), die zu einer verringerten a-Synuclein-Protein-Expression führte.

Vorläufige Ergebnisse der In-vivo-Studie: Ziel dieser In-vivo-Studie war es, die Ergebnisse in einem etablierten Tiermodell für Morbus Parkinson zu validieren und zu erweitern, die auf früheren In-vitro-Ergebnissen beruhen, die in aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) abgeleiteten neuronalen Systemen von gut charakterisierten Parkinson-Patienten mit einer Verdreifachung des SNCA-Lokus (SNCA-Tri hiPSC-abgeleitetes System) beschrieben wurden. Der humane A53T a-Synuclein-Virusvektor, der humanes A53T a-Synuclein zur Modellierung von Parkinson bei Tieren exprimiert, wurde in dieser Studie mit dem Zusatz des menschlichen Introns 1 verwendet. Der humane A53T a-Synuclein-Virusvektor wurde bei Mäusen, Ratten und nicht-menschlichen Primaten für seine Fähigkeit charakterisiert, humanes A53T a-Synuclein zu exprimieren, nigrostriatale Degeneration zu induzieren und die PD-Pathologie zu modellieren, wenn er in die Substantia nigra pars compacta (SNpc) verabreicht wird. Die SNpc ist ein Bereich im Gehirn, von dem bekannt ist, dass er bei Morbus Parkinson degeneriert, und von dem man annimmt, dass er für die Kardinalsymptome der Krankheit wie Tremor, Steifheit, Bradykinesie und Haltungsschäden verantwortlich ist.

Die Verabreichung des krankheitsauslösenden Vektors im SNpc führt zu einer erhöhten Produktion des a-Synuclein-Proteins, das zur nigrostriatalen Degeneration führt und somit die Anzahl der TH+ dopaminergen Mittelhirnneuronen im SNpc reduziert. In dieser Studie wurde der krankheitsauslösende Vektor zusammen mit dem Testartikel SLS-004 oder dem Kontrollartikel in der anderen Hemisphäre in das SNpc injiziert und das Gehirngewebe am Ende der Studie untersucht. Die vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine einmalige Verabreichung von SLS-004 im SNpc der Test-Hemisphäre im Vergleich zur Verabreichung des Kontrollvektors im SNpc der anderen Hemisphäre zu einer erheblichen Zunahme und Erholung der degenerierenden TH+ dopaminergen Neuronen führte.

Die nigrostriatale Degeneration von TH+ dopaminergen Mittelhirnneuronen im SNpc wird mit der PD-Pathologie in Verbindung gebracht und mit den Kardinalsymptomen der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht. Im Juli 2021 gab Seelos positive In-vivo-Daten bekannt, die eine Herabregulierung der mRNA- und Proteinexpression von SNCA in einer Studie mit SLS-004 in einem In-vivo-Nagetiermodell unter Verwendung der CRISPR-dCas9-Gentherapie-Technologie belegen. Eine einzige Dosis von SLS-004 führte zu einer therapeutisch wünschenswerten 27%igen Reduktion der SNCA-mRNA und einer 40%igen Reduktion der SNCA-Proteinexpression. Seelos plant, die Studie von SLS-004 bei Morbus Parkinson voranzutreiben. Im August 2022 wurde Seelos ausgewählt, einen Zuschuss von der Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research zu erhalten, um die präklinische Forschung und Entwicklung für das SLS-004-Programm voranzutreiben.

Im Juni 2022 veröffentlichte Seelos außerdem statistisch signifikante Daten in einer In-vitro-Gentherapiestudie von SLS-004 unter Verwendung von CRISPR-dCas9 bei Demenz mit Lewy-Körperchen.