PepGen Inc. gab bekannt, dass die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) ihren Antrag auf klinische Prüfung (Clinical Trial Application, CTA) genehmigt hat, um die klinische Phase-2-Studie CONNECT2-EDO51 mit PGN-EDO51 bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) zu beginnen, die für einen Exon 51-Skipping-Ansatz in Frage kommen. Die klinische Phase-2-Studie CONNECT2-EDO51 ist eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen (MAD), in die etwa 20 ambulante und nicht ambulante Jungen und junge Männer mit DMD, die für das Exon 51-Skipping in Frage kommen, im Alter von mindestens sechs Jahren aufgenommen werden. Die Teilnehmer erhalten 24 Wochen lang sieben Dosen von PGN-EDO51 oder Placebo in Abständen von etwa vier Wochen.

Gemäß dem Protokoll wird die Anfangsdosis von 5 mg/kg auf 10 mg/kg und möglicherweise höher gesteigert; die gleichen Dosisstufen werden in der laufenden CONNECT1-EDO51-Studie untersucht. Die weitere Dosiseskalation wird auf der Grundlage der Auswertung der Sicherheitsdaten der vorherigen Dosiskohorte(n) festgelegt. Die Teilnehmer werden zu Beginn der Studie und in Woche 25 eine Muskelbiopsie abgeben.

Die Studie wird das Exon-Skipping, die Dystrophin-Produktion sowie die Sicherheit und Verträglichkeit untersuchen. Alle Teilnehmer werden die Möglichkeit haben, an einer offenen Verlängerungsstudie teilzunehmen. PGN-EDO51, der führende klinische Kandidat von PepGen zur Behandlung von DMD, nutzt die firmeneigene Enhanced Delivery Oligonucleotide (EDO)-Technologie, um ein therapeutisches Oligonukleotid zu verabreichen, das auf die Ursache dieser verheerenden Krankheit ausgerichtet ist.

PGN-EDO51 wurde entwickelt, um das Exon 51 des Dystrophin-Transkripts zu skippen, ein etabliertes therapeutisches Ziel für etwa 13% der DMD-Patienten, um so das offene Leseraster wiederherzustellen und die Produktion eines verkürzten, aber funktionellen Dystrophin-Proteins zu ermöglichen. In präklinischen Studien beobachtete PepGen, dass die Behandlung von nicht-menschlichen Primaten mit PGN-EDO51 zu einer größeren Menge an Exon 51-Skipping führte, wenn man es mit einem Molekül verglich, das nach Ansicht des Unternehmens strukturell dem am weitesten fortgeschrittenen peptid-konjugierten Oligonukleotid-Therapiekandidaten entspricht, was nach Ansicht des Unternehmens zu einer höheren Dystrophin-Produktion bei Patienten führen könnte. PGN-EDO51 zeigte auch das höchste Ausmaß an Exon 51-Skipping in der Skelettmuskulatur von Primaten, einschließlich des Zwerchfells, das für ein zugelassenes Therapeutikum oder einen bekannten Entwicklungskandidaten bei verträglichen Zieldosen berichtet wurde, basierend auf dem Vergleich öffentlich verfügbarer Daten.

Beim Menschen zeigte PGN-EDO51 in einer Phase-1-Studie mit aufsteigender Einzeldosis bei gesunden Probanden ebenfalls ein sechsmal höheres mittleres Exon-51-Skipping als ein nacktes Oligonukleotid nach einer Einzeldosis, basierend auf einem Vergleich öffentlich zugänglicher Daten. Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte, fortschreitende, muskelschwächende Krankheit, die vor allem Jungen betrifft. Diese schwächende Krankheit wird durch genetische Mutationen in dem Gen verursacht, das für Dystrophin, ein für die normale Muskelfunktion notwendiges Protein, kodiert. Sie ist eine der häufigsten seltenen genetischen Krankheiten, mit einer Inzidenzrate von etwa einer auf 3.500 bis 5.000 männliche Geburten.

DMD ist durch eine fortschreitende Muskelschwäche gekennzeichnet, die dazu führt, dass die Patienten die Fähigkeit zu gehen verlieren, die Funktion des Oberkörpers einbüßen, Herzprobleme bekommen und Schwierigkeiten beim Atmen haben. DMD führt im jungen Erwachsenenalter unweigerlich zum Tod. Trotz bedeutender Fortschritte bei der Behandlung dieser verheerenden Krankheit sind die derzeitigen Exon-Skipping-Therapien durch die schlechte Erreichbarkeit des Muskelgewebes begrenzt und müssen noch einen bedeutenden klinischen Nutzen für DMD-Patienten erbringen.