Passage Bio, Inc. gab die Veröffentlichung der soliden präklinischen Studien bekannt, die den Beginn der klinischen Studie für die Gentherapie PBKR03 zur Behandlung der kindlichen Krabbe-Krankheit unterstützt haben. Juliette Hordeaux, D.V.M., Ph.D., D.E.C.V.P., und Kollegen vom Gentherapieprogramm (GTP) der University of Pennsylvania berichten in der Publikation, in der diese präklinischen Ergebnisse vorgestellt werden, von deutlichen Verbesserungen sowohl beim Krankheitsverlauf als auch bei wichtigen Biomarkern in großen und kleinen Tiermodellen der Krabbe-Krankheit nach einmaliger Verabreichung von PBKR03, wobei keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet wurden. Die Krabbe-Krankheit ist eine seltene pädiatrische lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im GALC-Gen verursacht wird, das für Galaktosylceramidase kodiert, ein Enzym, das Galaktosylceramid und Psychosin abbaut. Ohne ausreichende Mengen an Galaktosylceramidase sammelt sich Psychosin an, was zu einem weit verbreiteten Absterben von Myelin-produzierenden Zellen und zu einer fortschreitenden Schädigung der Neuronen sowohl im Gehirn als auch im peripheren Gewebe der betroffenen Kinder führt. Dies ist bei Kindern durch den Verlust von erworbenen Meilensteinen, Starrepisoden, Apnoe, periphere Neuropathie, schwere Schwäche, Unempfindlichkeit gegenüber Reizen, Krampfanfälle, Blindheit und Taubheit gekennzeichnet. Die Lebenserwartung bei der infantilen Krabbe-Krankheit, der schwersten Form, beträgt zwei Jahre. Für die präklinischen Studien wählten die Forscher Tiermodelle aus, bei denen eine spontane Mutation im GALC-Gen bestimmte Merkmale der menschlichen Krankheit im zentralen und peripheren Nervensystem des Tieres rekapituliert, wie z.B. eine geringe oder keine GALC-Enzymaktivität, eine toxische Akkumulation von Psychosin und eine rasche neurologische Verschlechterung. Ihr Experiment an Mäusen, das so angelegt war, dass es dem Entwicklungsalter und dem Krankheitsstadium der vorgesehenen Population mit infantiler Krabbe-Krankheit nahe kommt, zeigte, dass die Verabreichung von PBKR03 in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zu dosisabhängigen Verbesserungen der histopathologischen, biochemischen und klinischen Krankheitszeichen führte. In einem Hundemodell der Krabbe-Krankheit führte die Verabreichung der AAV-Gentherapie in die Zisterna magna (ICM) im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer erhöhten GALC-Enzymaktivität in Gehirn, Rückenmark und Liquor, einer geringeren Psychosin-Akkumulation und einer erhaltenen zentralen und peripheren Nervenmyelinisierung. Dies führte zu einer deutlichen Verbesserung der Nervenleitfähigkeit, der Gehfähigkeit und des Überlebens. In der klinischen Studie GALax-C von Passage Bio wird den Patienten auch PBKR03 über ICM verabreicht. PBKR03 nutzt ein proprietäres AAV-Kapsid der nächsten Generation, um durch ICM-Verabreichung ein funktionelles GALC-Gen in den Liquor zu bringen. Die GALax-C Phase I/II-Studie mit PBKR03 rekrutiert derzeit die erste Kohorte von Patienten mit infantilem Morbus Krabbe mit Mutationen in dem Gen, das für Galactosylceramidase kodiert. Die Gentherapie hat das Potenzial, sowohl das zentrale Nervensystem als auch die peripheren Nervenmanifestationen zu behandeln, die bei Patienten mit Morbus Krabbe beobachtet werden. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat PBKR03 als Fast Track, Orphan Drug und Rare Pediatric Disease eingestuft. PBKR03 hat auch von der Europäischen Kommission den Orphan-Status erhalten.