Aptevo Therapeutics Inc. gab Fortschritte in beiden klinischen Programmen und einem präklinischen Programm bekannt. Eine stark vorbehandelte Brustkrebspatientin, die in die offene, multizentrische Phase-1-Studie ALG.APV-527 zur Behandlung mehrerer solider Tumorarten aufgenommen wurde, trat in die Studie ein und verbesserte sich unter der Therapie von einer progressiven Erkrankung zu einer lang anhaltenden stabilen Erkrankung (SD). Der Patient ist seit mehr als neun Monaten in der Studie und wurde erfolgreich auf eine höhere Dosis umgestellt, was einen größeren klinischen Nutzen ermöglichen könnte.

Die Studie ist zu mehr als 50% abgeschlossen und die Dosierung in Kohorte fünf (von sechs) steht unmittelbar bevor. Das Unternehmen ist auf dem besten Weg, Teil 1 seiner bevorstehenden zweiteiligen Phase 1b/2-Studie in 1H 2024 zu beginnen. Die Studie wird APVO436 für die Behandlung von akuter myeloischer Leukämie (AML) weiter untersuchen.

Aptevo ist für die bevorstehende Studie eine Partnerschaft mit dem führenden CRO Prometrika eingegangen. Der erste Teil ist eine Dosisoptimierungsstudie, in der die Standardtherapie Venetoclax + Azacitidin zusammen mit APVO436 als Erstbehandlung für AML-Patienten untersucht wird. Sie ist als offene, multizentrische Multi-Kohorten-Studie geplant.

Die Studie wird die Sicherheit/Verträglichkeit und Wirksamkeit der Dreierkombination in verschiedenen Dosisstufen untersuchen. Die therapeutische Kombination aus Venetoclax + Azacitidin + APVO436 wurde aufgrund der Ergebnisse der Dosis-Expansionsstudie des Unternehmens ausgewählt, die in allen Bewertungskategorien, einschließlich Sicherheit, Wirksamkeit und Dauer der Remission, vielversprechende Ergebnisse zeigte. APVO711 durchläuft derzeit die präklinischen Untersuchungen, die auf ein breites Spektrum von soliden Tumoren abzielen.

Das Unternehmen arbeitet weiter daran, diesen Checkpoint-Inhibitor gegen Krebs mit einem zusätzlichen dualen Wirkmechanismus in die Klinik zu bringen. Zu den wichtigsten bisherigen Erkenntnissen gehören: APVO711 verleiht sowohl Antigen-präsentierenden Zellen als auch T-Zellen vorteilhafte Eigenschaften, die die auf die Bekämpfung von Tumorzellen ausgerichtete Immunantwort verstärken, Experimente an kultivierten Zellen haben bestätigt, dass APVO711 die Abtötung von Tumorzellen durch T-Zellen verstärkt, In-vivo-Studien haben bestätigt, dass APVO711 die Größe von PD-L1-exprimierenden Tumoren verringert. ALG.APV-527 ist ein konditionaler bispezifischer 4-1BB-Agonist, der nur bei gleichzeitiger Bindung an 4-1BB und 5T4 aktiviert wird.

Er ist so konzipiert, dass er Krebszellen angreift, indem er sowohl T-Zellen als auch natürliche Killerzellen aktiviert. Er soll an tumorspezifische Antigene binden, während gesunde Zellen geschont und die Immunantwort maximiert wird. Dies hat das Potenzial, klinisch wichtig zu sein, da 4-1BB die Immunzellen (antitumorspezifische T-Zellen und NK-Zellen) stimulieren kann, die an der Tumorkontrolle beteiligt sind, was 4-1BB zu einem besonders attraktiven Ziel für die Krebsimmuntherapie macht. Der Wirkstoff wird derzeit für mehrere solide Tumorarten in einer multizentrischen Dosis-Eskalationsstudie untersucht, die bereits zu mehr als 50% abgeschlossen ist.

Zusätzlich zu der oben beschriebenen Patientin hat eine zweite, stark vorbehandelte Brustkrebspatientin, deren Krankheit vor der Aufnahme in die Studie fortgeschritten war, einen lang anhaltenden stabilen Krankheitszustand erreicht und das Studienmedikament sieben Monate lang eingenommen. Die Analyse ergab eine messbare Menge des Medikaments im Blutkreislauf (Pharmakokinetik) und eine reproduzierbare Erhöhung der pharmakodynamischen Marker im Serum bei der Verabreichung, was darauf hindeutet, dass das Medikament biologisch aktiv ist. Die bisherige Behandlung war insgesamt gut verträglich und eine maximal verträgliche Dosis wurde noch nicht festgelegt. Die Dosis-Eskalation in Kohorten mit höherer Dosierung ist im Gange, während das Unternehmen in Kohorte fünf (von sechs) übergeht.

ALG.APV-527 war bei allen Patienten messbar, wobei die Plasmakonzentration von ALG.APV-527 der verabreichten Dosis entsprach. Biomarker-Analysen zeigen die Expression der Targets (4-1BB und 5T4) in Tumorbiopsien und bestätigen die biologische Aktivität von ALG.APV-527. APVO436, der führende Medikamentenkandidat von Aptevo, zielt auf AML ab und ist so konzipiert, dass er das Immunsystem des Patienten umleitet, um leukämische Zellen und leukämische Stammzellen zu zerstören, die das Zielantigen CD123 exprimieren, das aufgrund seiner Überexpression auf leukämischen Stammzellen und AML-Blasten ein überzeugendes Ziel für AML ist.

Dieses antikörperähnliche rekombinante Proteintherapeutikum ist so konzipiert, dass es sowohl die leukämischen Zellen als auch die T-Zellen des Immunsystems anspricht und sie eng zusammenbringt, um die Zerstörung der leukämischen Zellen auszulösen. APVO436 wurde gezielt entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit und den Schweregrad von CRS zu verringern, indem ein einzigartiges, von CRIS-7 abgeleitetes CD3 im Gegensatz zu dem von anderen Wettbewerbern verwendeten CD3 verwendet wird.

APVO436 hat gemäß dem Orphan Drug Act den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden ("Orphan Drug") für AML erhalten. Die Ergebnisse der Phase 1b Dosis-Eskalationsstudie zeigten eine 91%ige klinische Nutzenrate in Kombination mit Venetoclax + Azacitidin bei Venetoclax nai¨ve Patienten, eine 27%ige Inzidenz von CRS über alle Studienkohorten hinweg (die meisten waren Grad 1 & 2) und eine aussagekräftige Dauer der Remission, einschließlich drei Patienten, die nach der Therapie zur Transplantation übergingen, das bestmögliche Ergebnis für AML-Patienten. Das Unternehmen plant, den ersten Teil des Phase-1b/2-Dosisoptimierungsprogramms in der ersten Hälfte des Jahres 2024 zu beginnen.

APVO711, ein bispezifischer Checkpoint-Inhibitor mit zusätzlicher Funktionalität, zielt auf PD-L1 und CD40 ab und ist so konzipiert, dass er synergistisch eine biologische Reaktion auslöst. Dies wird durch die gleichzeitige Einwirkung auf zwei klinisch validierte Mechanismen zur Aktivierung von T-Zellen erreicht: 1) Blockierung des PD-L1/PD-1-Hemmweges und 2) CD40-Signalisierung steigert die APC-Reifung, was zu einer verstärkten T-Zell-Stimulation führt. APVO711 ist so konzipiert, dass es CD40 nur bei Vorhandensein einer PD-L1-Bindung aktiviert und so ein verbessertes Sicherheitsprofil aufweist.

Das Unternehmen ist davon überzeugt, dass APVO711 das Potenzial hat, das Behandlungsparadigma für mehrere solide Tumorarten, für die es derzeit einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf gibt, positiv zu beeinflussen.