Sangamo Therapeutics, Inc. gab präklinische Daten seiner proprietären AAV-Capsid-Variante STAC-BBB bekannt, die eine robuste Penetration der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und eine starke Transgenexpression im gesamten Zentralnervensystem (ZNS) von NHS zeigen, wenn sie intravenös in klinisch relevanten Dosen verabreicht werden. Damit übertrifft Sangamo die Ergebnisse anderer bekannter neurotroper Capsid-Varianten, die im Rahmen der Studie untersucht wurden. Wichtig ist, dass in Gehirnzellen, die die Zinkfinger-Fracht exprimieren, eine starke Unterdrückung der Zielgene beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass STAC-BBB die Entwicklung von genomischen Medikamenten zur potenziellen Behandlung eines breiten Spektrums neurologischer Erkrankungen ermöglichen könnte. Sangamo beabsichtigt, das neuartige STAC-BBB-Kapsid in seinen eigenen Prionenkrankheits- und Tauopathieprogrammen einzusetzen. Darüber hinaus könnte STAC-BBB möglicherweise mehrere Programme zur epigenetischen Regulierung in der Neurologie freisetzen, die von Sangamo bis zur Identifizierung eines geeigneten Capsids pausiert wurden, darunter auch Programme, die zuvor im Rahmen von Sangamos früheren Kooperationsvereinbarungen mit Biogen und Novartis entwickelt wurden.

Sangamo prüft Möglichkeiten, die Entwicklung dieser Programme intern wieder aufzunehmen, vorbehaltlich des Erhalts einer angemessenen Finanzierung, oder mit neuen potenziellen Kooperationspartnern. Zusammenfassung der präklinischen Daten von STAC-BBB In Studien an NHP hat STAC-BBB bei intravenöser Verabreichung in klinisch relevanten Dosen sein Potenzial als führendes neurotropes Capsid gezeigt. Zu den Highlights gehören: Breite Abdeckung des Gehirns.

Robuste Durchdringung der BHS und weit verbreitete Transgenexpression im gesamten Gehirn, einschließlich der Schlüsselregionen, die bei neurologischen Erkrankungen des Menschen wie Alzheimer, Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Chorea Huntington und Prionenerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Branchenführender Gehirntropismus. Zeigte eine 700-fach höhere Transgenexpression in Neuronen im Vergleich zum Referenz-Capsid AAV9 und übertraf alle anderen bekannten veröffentlichten neurotropen Capsidvarianten, die in der Studie untersucht wurden.

Weitverbreitete neuronale Transduktion bei allen Tieren. STAC-BBB vermittelte eine robuste Expression von Zinkfinger-Cargo in Neuronen, dem wichtigsten Zelltyp für die Behandlung neurologischer Erkrankungen. Darüber hinaus waren die Ergebnisse dosisabhängig und bei allen NHPs in der Studie konsistent.

Starke und weit verbreitete Unterdrückung der Zielgene. Die Capsid-gestützte Verabreichung von Zinkfinger-Nutzlasten führte zu einer Unterdrückung von Prion- und Tau-Genen in wichtigen Hirnregionen, was das Potenzial für eine Veränderung des Krankheitsverlaufs bei Prionenerkrankungen und verschiedenen Tauopathien zeigt. Die Visualisierung der Genexpression in einzelnen Gehirnzellen mittels RNAscope zeigte eine hochwirksame Unterdrückung von Tau in Neuronen, die die Zinkfinger-Fracht in mehreren Gehirnregionen exprimierten.

Gewünschtes De-Targeting in der Leber und anderen peripheren Organen. Es zeigte sich, dass die Biodistribution des Capsids im ZNS angereichert und von der Leber, den Spinalganglien (DRG) und anderen peripheren Organen entfernt ist. Dieses von STAC-BBB gezeigte Biodistributionsprofil ist optimal für eine AAV-basierte Behandlung neurologischer Erkrankungen.

Günstiges Sicherheitsprofil. STAC-BBB wurde bei NHPs gut vertragen, ohne dass es zu nennenswerten behandlungsbedingten pathologischen Befunden in Gehirn, Rückenmark oder peripheren Geweben kam. Mit Standardverfahren und in großem Maßstab herstellbar.

Das Unternehmen ist der Ansicht, dass STAC-BBB in kommerziellem Maßstab unter Verwendung von Standard-Zellkultur- und -Reinigungsverfahren hergestellt werden kann, dass es unter Verwendung bekannter Hilfsstoffe löslich ist und dass es mit Hilfe der verfügbaren Analytik charakterisiert werden kann. Sangamo geht davon aus, im vierten Quartal 2024 einen IND-Antrag für sein Nav1.7-Programm gegen chronische neuropathische Schmerzen einzureichen, das ein intrathekal verabreichtes Kapsid nutzt, und im vierten Quartal 2025 einen CTA-Antrag für sein Prionenkrankheitsprogramm einzureichen, das voraussichtlich das STAC-BBB-Kapsid nutzen wird, jeweils vorbehaltlich zusätzlicher Mittel. Sangamo beabsichtigt außerdem, die Entwicklung seines Tau-Programms unter Verwendung des STAC-BBB-Capsids wieder aufzunehmen, wobei ein IND-Antrag bereits im vierten Quartal 2025 erwartet wird.