PharmaDrug Inc. gab bekannt, dass das Unternehmen nun die cGMP-Herstellung einer Charge von mehreren Kilogramm Cepharanthin-2HCl für die Produktion des endgültigen Arzneimittels PD-001, seiner patentierten, oral bioverfügbaren Version von Cepharanthin, abgeschlossen hat. Die Investitionen des Unternehmens in die Optimierung der Wirkstoffsynthese in den letzten beiden Quartalen haben zu einer Steigerung der Produktausbeute um etwa 30% im Vergleich zu historischen Werten geführt. Die Fertigstellung dieser Charge bringt die Bemühungen des Unternehmens zur Unterstützung der präklinischen und klinischen Entwicklung, einschließlich des Beginns von klinischen Studien der Phase 2, für parallele Indikationen in der Onkologie und bei Infektionskrankheiten erheblich voran.

Im Namen des Unternehmens und vorbehaltlich der Erfüllung aller Freigabekriterien wird die Genvion Corporation die cGMP-Arzneisubstanz voraussichtlich Anfang November in Empfang nehmen. Die Genvion Corporation wurde als Auftragsentwicklungs- und -herstellungsunternehmen des Unternehmens beauftragt, die notwendigen ICH-konformen Stabilitätstests und Studien zum forcierten Abbau durchzuführen, um den zukünftigen IND-Antrag bei der FDA zu unterstützen (siehe Pressemitteilung vom 19. August 2022). Alle nachgelagerten Herstellungsschritte, die für die Produktion des oral bioverfügbaren klinischen Arzneimittels PD-001 erforderlich sind, werden ebenfalls von Genvion Corporation durchgeführt.

Nach der Einreichung des Antrags auf ein Pre-IND-Meeting vom Typ B und des Briefing-Pakets bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) erhielt das Unternehmen eine schriftliche Antwort zu seinem klinischen Entwicklungsplan für PD-001 als potenzielle orale antivirale Pille für COVID-19 und bedenkliche Varianten. PharmaDrug hat die Rückmeldungen berücksichtigt, insbesondere im Hinblick auf die von der Behörde geforderten chemischen und produktionstechnischen Kontrollen, um seine präklinischen Entwicklungsprogramme für PD-001 als potenzielle Behandlung von Infektionskrankheiten und onkologischen Indikationen, einschließlich Prostata- und Speiseröhrenkrebs, sinnvoll voranzutreiben. Cepharanthin ist ein Naturprodukt und ein zugelassenes Arzneimittel, das in Japan seit mehr als 70 Jahren erfolgreich zur Behandlung einer Vielzahl von akuten und chronischen Krankheiten eingesetzt wird.

In der klinischen Forschung hat sich gezeigt, dass Cepharanthin zahlreiche pharmakologische Eigenschaften aufweist, darunter antioxidative, entzündungshemmende, immunregulierende, krebshemmende, antivirale und antiparasitäre Wirkungen1,2. In der Vergangenheit stellte jedoch die geringe orale Bioverfügbarkeit von Cepharanthin ein großes Hindernis für die Ausschöpfung seines vollen klinischen Potenzials dar. Das Unternehmen konzentriert sich darauf, die klinische Entwicklung einer verbesserten und patentierten magensaftresistenten oralen Formulierung von Cepharanthin (PD-001) zur Behandlung von reaktiven Krebsarten und COVID-19 voranzutreiben. Im Vergleich zu generischem Cepharanthin hat PD-001 in Nagetier- und Nicht-Nagetiermodellen eine deutlich verbesserte orale Bioverfügbarkeit (leichtere Resorption) gezeigt.

Diese Ergebnisse unterstützen die Entwicklung einer oral zu verabreichenden Formulierung, wodurch die unerwünschte Notwendigkeit einer häufigen intravenösen Verabreichung entfällt, um die therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen im Kreislauf aufrechtzuerhalten. Das Unternehmen ist bestrebt, ein wirksames orales Therapeutikum zu entwickeln, das die Ergebnisse bei Infektionskrankheiten und in der Onkologie verbessern könnte. Das Onkologieprogramm von PharmaDrug basiert auf der bekannten Anti-Krebs-Wirkung von Cepharanthin.

In über 160 von Experten begutachteten Publikationen wurde gezeigt, dass Cepharanthin die Vermehrung von Krebszellen hemmt, die Apoptose (den Zelltod) von Krebszellen auslöst und die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber mehreren nicht verwandten Klassen von Chemotherapeutika wiederherstellt. Multidrug-Resistenz stellt nach wie vor eine große klinische Herausforderung dar. Daher sind präklinische Krebsstudien, die darauf abzielen, die der Chemoresistenz zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären, von besonderem Interesse für PharmaDrug. Dazu gehört auch die entscheidende Rolle, die Medikamenten-Efflux-Pumpen bei diesem Phänomen spielen, indem sie die intrazelluläre Konzentration von Chemotherapeutika verringern.

Cepharanthin hat in präklinischen Studien gezeigt, dass es die Chemoresistenz wirksam umkehrt, indem es die Expression von ABCB1 herunterreguliert, dessen Transkript für das Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1, auch bekannt als P-Glykoprotein) codiert. Wichtig ist, dass mehrere frühere In-vitro- und In-vivo-Studien gezeigt haben, dass die durch Cepharanthin vermittelte Verringerung der ABCB1-Expression die Empfindlichkeit der Krebszellen gegenüber einer Reihe von Chemotherapeutika, einschließlich Taxanen, Vinca-Alkaloiden und platinbasierten Medikamenten, wiederherstellt.