Marker Therapeutics, Inc. gab nicht-klinische Daten zu seinem führenden Multi-Tumor-assoziierten Antigen (multiTAA)-spezifischen T-Zell-Produktkandidaten MT-401 bekannt, die eine erhöhte Anti-Tumor-Aktivität gegen eine akute myeloische Leukämie (AML) Zelllinie nach Behandlung mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) zeigten. Marker gibt außerdem bekannt, dass das Unternehmen einen Zuschuss in Höhe von 2 Millionen Dollar vom Small Business Innovation Research (SBIR) Programm der National Institutes of Health (NIH) erhalten hat, um die Entwicklung von MT-401 für die Behandlung von Patienten mit AML nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) zu unterstützen. Die multiTAA-spezifische T-Zell-Technologie von Marker verwendet einen neuartigen, nicht gentechnisch veränderten T-Zell-Therapieansatz, der mehrere Antigene erkennt, die auf Tumorzellen exprimiert werden, und so die Tumorflucht minimieren soll.

MT-401 wurde so konzipiert, dass es spezifisch auf vier verschiedene Antigene (Survivin, PRAME, WT-1 und NY-ESO-1) abzielt, die bei AML hochreguliert sind, aber auf normalen Zellen nur begrenzt exprimiert werden. Im März 2023 berichtete Marker über aktuelle klinische Daten aus der vom Unternehmen gesponserten klinischen Studie ARTEMIS (clinicaltrials.gov identifier: NCT04511130), die den potenziellen Nutzen von MT-401 bei Patienten mit AML, die nach einer HSCT eine messbare Resterkrankung (MRD+) aufweisen, hervorheben. Angesichts der vielversprechenden Reaktionen bei Patienten mit MRD+ hat Marker klinische Möglichkeiten untersucht, um die Ergebnisse für AML-Patienten weiter zu verbessern.

Eine dieser Möglichkeiten besteht darin, die multiTAA-spezifische T-Zelltherapie mit Wirkstoffen zu kombinieren, die Krebszellen für krebsabtötende Zellen besser sichtbar machen. Diese Möglichkeit ist von praktischem Wert, weil HMAs, die dies tun, wie 5'-Azacytidin und Decitabin, üblicherweise als Therapien für AML eingesetzt werden. Sie ist auch wissenschaftlich wertvoll, weil diese Wirkstoffe die DNA-Methylierung hemmen, einen Prozess, der die Genexpression reguliert.

Durch die Reduzierung der DNA-Methylierung können HMAs physiologische Genexpressionsmuster wiederherstellen, einschließlich der Hochregulierung von Tumorsuppressorgenen und der Hemmung von Onkogenen. Es wurde auch festgestellt, dass HMAs die Expression von Tumorantigenen, einschließlich MT-401-spezifischer Tumorantigene, die zuvor durch DNA-Methylierung zum Schweigen gebracht wurden, hochregulieren (Wong et al, Front Oncol, 2021). Aufgrund dieses Wirkmechanismus untersuchten Laura S. Angelo, Ph.D., und ihr Team bei Marker in einer Reihe von In-vitro-Experimenten die Fähigkeit von MT-401, THP-1-Zellen, eine aggressive, behandlungsresistente AML-Zelllinie, zu hemmen oder abzutöten, nachdem die Zellen mit HMA behandelt wurden.

Die Ergebnisse dieser nicht-klinischen Studie wurden auf der Marker-Website im Bereich Investor Relations veröffentlicht und werden im Folgenden kurz zusammengefasst: In diesem In-vitro-Modell der behandlungsresistenten AML haben Tumorzellen, die 72 Stunden lang HMA ausgesetzt waren, d Tumor-assoziierte Antigene, die Zielstrukturen von MT-401 sind, einschließlich Survivin, hochreguliert. Die THP-1-Zelllinie wurde biolumineszent modifiziert, um das Wachstum der Krebszellen langfristig in Echtzeit zu messen. THP-1-Zellen wuchsen sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von DMSO, dem Vehikel, das zur Auflösung von 5'-Azacytidin verwendet wird.

Das Wachstum der THP-1-Zellen wurde in Gegenwart von 5'-Azacytidin reduziert (nachdem sie dem Medikament 72 Stunden lang ausgesetzt waren). Das Wachstum von THP-1-Zellen wurde auch in Gegenwart von MT-401 (hergestellt von Spendern, die teilweise mit THP-1-Zellen HLA-übereinstimmten) reduziert. Das Wachstum der THP-1-Zellen wurde jedoch signifikant verringert, wenn MT-401 nach der Verabreichung von 5'-Azacytidin hinzugefügt wurde, verglichen mit der Verabreichung von MT-401 oder 5'-Azacytidin allein, was auf einen synergistischen Effekt zwischen den beiden Wirkstoffen hindeutet.

Diese In-vitro-Daten zeigen, dass die Verabreichung von MT-401 nach einer HMA-Infusion die Abtötung von AML-Zellen verstärkt und eine neue therapeutische Option für AML-Patienten nach einer HSCT darstellen könnte.