Marker Therapeutics, Inc. gab eine Umstrukturierung seiner klinischen Programme und eine strategische Priorisierung seiner Multi-Tumor-assoziierten Antigen (multiTAA)-spezifischen T-Zell-Produktpipeline bekannt. Darüber hinaus meldete das Unternehmen ein klinisches Update zur Phase-2-Studie ARTEMIS, in der MT-401, ein multiTAA-spezifisches T-Zell-Produkt, zur Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) untersucht wird.Nach der nicht verwässernden Transaktion mit Cell Ready (Pressemitteilung vom 1. Mai 2023) hat Marker bedeutende Fortschritte bei der klinischen und unternehmerischen Umstrukturierung gemacht, mit dem Ziel, die kommerzielle Entwicklung seiner einzigartigen multiTAA-Technologie zu beschleunigen. Das Unternehmen gab die Priorisierung von MT-601 bei Patienten mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) mit Lymphomrezidiven bekannt (APOLLO; clinicaltrials.gov identifier: NCT05798897).

Diese strategische Entscheidung basiert auf 1) den vielversprechenden nicht-klinischen und klinischen Daten des Unternehmens zur Anwendung der multiTAA-Technologie bei Lymphomen und 2) dem Fehlen einer zugelassenen Behandlung für Patienten, die nach einer Behandlung mit CD19 CAR T einen Rückfall erleiden (bis zu 60% innerhalb eines Jahres; Chong EA et al, N Engl J Med, 2021), was einen eindeutigen ungedeckten medizinischen Bedarf darstellt und eine Gelegenheit für eine beschleunigte Produktentwicklung bietet. Highlights aus der Lymphom-Studie: Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Lymphomen in früherer klinischer Studie: Das multiTAA-spezifische T-Zell-Produkt, das auf 5 TAAs abzielt, wurde in der TACTAL-Studie untersucht, einer Phase-1-Studie, die am Baylor College of Medicine durchgeführt wurde. An der TACTAL-Studie nahmen Patienten mit Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen teil. Sie zeigte klinische Sicherheit und Wirksamkeit mit dauerhaftem klinischen Ansprechen über 6 Jahre: Marker entwickelte einen langfristigen In-vitro-Tötungstest, um 1) die Resistenzmechanismen nach einer CAR-T-Zell-Behandlung besser zu verstehen und 2) festzustellen, ob ein Produkt, das auf 6 TAAs abzielt (MT-601), in der Lage sein wird, CAR-resistente Lymphomzellen abzutöten.

Nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen, die auf CD19 abzielen, wurden 98% der Lymphomzellen in vitro eliminiert. Die langfristige Nachbeobachtung (drei Wochen) zeigte ein Auswachsen von CD19-negativen Tumorzellen. Eine zusätzliche Behandlung mit Anti-CD19 CAR T-Zellen konnte das Tumorwachstum aufgrund der fehlenden Expression des Zielantigens (CD19) auf dem Tumor nicht hemmen.

Die Behandlung von CAR-resistenten Lymphomzellen mit MT-601 führte zu einer vollständigen langfristigen Wachstumshemmung (über drei Wochen), was zeigt, dass MT-601 das Potenzial hat, CD19-CAR-resistente Tumore wirksam zu behandeln. Dauerhaftes Ansprechen bei CAR-rezidiviertem Patienten mit Lymphom: Die vom Unternehmen gesponserte Phase-1-Studie APOLLO untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von MT-601 bei Patienten mit Lymphomen, bei denen eine Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie versagt hat oder die für eine solche Therapie nicht in Frage kommen. Die erste Studienteilnehmerin, eine 57-jährige Frau mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), wurde in die Phase-1-Dosiseskalationsphase der Studie aufgenommen, nachdem 4 vorangegangene Therapielinien, einschließlich der Anti-CD19 CAR T-Zell-Therapie, versagt hatten.

Der Patient erlitt innerhalb von 90 Tagen nach der CAR-T-Zelltherapie einen Rückfall und wurde mit MT-601 ohne vorherige Lymphabreicherung behandelt. Der Patient hat MT-601 ohne behandlungsbedingte Nebenwirkungen gut vertragen und erreichte acht Wochen nach der zweiten Infusion von MT-601 ein vollständiges Ansprechen. Sechs Monate nach der Behandlung mit MT-601 hat der Studienteilnehmer ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung beibehalten, was darauf hindeutet, dass MT-601 im Vergleich zu CAR-T-Zellen bei diesem Studienteilnehmer dauerhafter ist.

Gegen CD19 gerichtete CAR T-Zell-Therapien sind mit schweren Nebenwirkungen und Toxizitäten verbunden, und bis zu 60% der Patienten mit DLBCL erleiden innerhalb eines Jahres einen Rückfall (Chong EA et al, N Engl J Med, 2021). Darüber hinaus untersucht die FDA CAR T-Therapien auf das potenzielle Risiko der Entstehung von Sekundärkarzinomen (U.S. Food and Drug Administration, Nov. 28, 2023).

Bislang wurden multiTAA-spezifische T-Zell-Therapien bei über 200 Patienten in klinischen Studien gut vertragen. Marker ist der Ansicht, dass multiTAA-spezifische T-Zellen im Gegensatz zu CAR-T-Zellen eine sicherere therapeutische Option darstellen könnten, da sie nicht gentechnisch verändert sind und tumorspezifische T-Zellen aus dem Blut des Patienten/Spenders selektiv vermehren, ohne dass das Risiko einer Mutagenese besteht. Vielversprechende klinische Beobachtungen und neue Wege mit MT-401 bei Patienten mit MRD bei AML: Marker informiert über den aktuellen Stand der klinischen Phase-2-Studie ARTEMIS (clinicaltrials.gov identifier: NCT04511130) und über die Richtung, die sie einschlagen wird. In dieser multizentrischen Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von MT-401 bei Patienten mit AML nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) untersucht.

Insgesamt wurden 8 Patienten mit MRD+ AML nach HSCT eingeschlossen und mit MT-401 behandelt. Bei keinem der 8 behandelten Patienten kam es zu einem unerwünschten Ereignis im Zusammenhang mit dem Medikament. Von den 8 behandelten Patienten erlebten 4 einen klinischen Nutzen, wobei 3 eine Umwandlung in MRD-negative Patienten und ein Patient ein partielles Ansprechen mit einer logarithmischen Reduzierung der MRD-Werte durch PCR zeigten.

Bei einem Patienten ist die erste Bewertung nach der Behandlung noch nicht erfolgt. Von den 8 behandelten Patienten in der Studie hatte nur 1 Patient eine dokumentierte Krankheitsprogression und wurde zu einer zweiten Transplantation gebracht. Die anderen 3 Patienten wurden aus Gründen, die nichts mit dem klinischen Ergebnis zu tun hatten, aus der Studie genommen.

Die rechtzeitige Einholung der Zustimmung und der erneute Zugang zu HSCT-Spendern für die Apherese zur Herstellung von MT-401 führte zu Verzögerungen bei der Aufnahme von Patienten und zu Problemen bei der Zulassung von Patienten. Infolgedessen trug das schnelle Fortschreiten der Krankheit dazu bei, dass einige Patienten aus der Studie ausschieden, bevor das Studienprodukt verabreicht werden konnte. Um die Ressourcen zu straffen und die Zeit bis zur Behandlung zu verkürzen, beabsichtigt Marker daher, sich auf ein gebrauchsfertiges Produkt aus handelsüblichem Leukapherese-Material zu konzentrieren und den patientenspezifischen Teil (ARTEMIS) des AML-Programms einzustellen.

Das Unternehmen hat bereits bekannt gegeben, dass die FDA das klinische Protokoll für die Untersuchung eines gebrauchsfertigen MT-401-Produkts, das von gesunden Spendern hergestellt wird, bei Patienten mit AML genehmigt hat und dass ein Zellinventar aufgebaut wurde, das kontinuierlich erweitert wird. Marker hat sich eine nicht verwässernde Finanzierung gesichert, um die klinische Untersuchung eines gebrauchsfertigen MT-401-Produkts bei Patienten mit AML zu unterstützen. Die Verwendung dieser zugewiesenen Mittel wird es dem Unternehmen ermöglichen, mit dem gebrauchsfertigen Programm fortzufahren, ohne die laufende Phase-1-Studie APOLLO zu beeinträchtigen und den Kapitalbedarf des Unternehmens bis ins vierte Quartal 2025 zu decken.

Darüber hinaus hat das Unternehmen einen IND-Antrag (Investigational New Drug) für eine Phase-1-Studie zur Untersuchung von MT-601 bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in Kombination mit einer Erstlinien-Chemotherapie von der US-amerikanischen FDA genehmigt bekommen. Der klinische Fortschritt dieser multizentrischen Studie hängt von zusätzlichen Finanzmitteln aus nicht verwässernden Quellen, einschließlich Zuschüssen, ab.