Foghorn®Therapeutics Inc. gab bekannt, dass die US Food and Drug Administration (FDA) den klinischen Stopp für die Phase-1-Monotherapie-Dosiseskalationsstudie von FHD-286 bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS) aufgehoben hat. Foghorn plant, im dritten Quartal 2023 eine Phase-1-Studie mit FHD-286 in Kombination mit Decitabin oder Cytarabin bei rezidivierten und/oder refraktären AML-Patienten zu beginnen. Am 23. August 2022 gab Foghorn bekannt, dass die AML/MDS-Phase-1-Studie aufgrund von Verdachtsfällen eines tödlichen Differenzierungssyndroms, das mit der Behandlung mit FHD-286 in Verbindung gebracht wird, vollständig ausgesetzt wurde.

Das Differenzierungssyndrom wird mit AML/MDS-Therapeutika in Verbindung gebracht, die eine Differenzierung induzieren, so dass undifferenzierte Krebszellen ausreifen, und ist ein Effekt, der bei dem vorgeschlagenen Wirkmechanismus von FHD-286 beobachtet wurde und vermutlich auf das Ziel ausgerichtet ist. Der klinische Stopp wurde zum 1. Juni 2023 aufgehoben. Foghorn hat das Protokoll geändert und plant den Beginn einer Phase-1-Studie mit FHD-286 in Kombination mit Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) bei rezidivierten und/oder refraktären AML-Patienten.

Die Entscheidung, die Phase-1-Kombinationsstudie durchzuführen, basiert auf klinischen Daten, die die Wirkung von FHD-286 als breit angelegtes Differenzierungsmittel belegen, auf seinem Sicherheitsprofil sowie auf unterstützenden präklinischen Kombinationsdaten, einschließlich robuster Wirksamkeitsdaten in mehreren CDX- und PDX-Modellen. FHD-286 Daten der Phase-1-Monotherapie-Dosiseskalationsstudie bei AML/MDS. An der Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie von FHD-286 bei rezidivierter und/oder refraktärer AML und MDS nahmen 40 Patienten teil, die alle anderen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft hatten, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten.

Zu den Ausgangsdaten der Patienten in der Studie gehörten: 36 rezidivierte und/oder refraktäre AML-Patienten und vier rezidivierte und/oder refraktäre MDS-Patienten. Die Mehrheit der Patienten in der Studie hatte einen abnormalen Karyotyp (82,5%) und schlechte genetische Risikofaktoren (65% mit ungünstigem genetischen Status). Die Patienten in der Studie wiesen ein breites Spektrum an Mutationen auf. 67,5% der Patienten in der Studie hatten drei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten.

In der Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie wies FHD-286 ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen mit einer hochgradig rezidivierten und/oder refraktären AML-Patientenpopulation übereinstimmt. Die getesteten Dosierungen waren 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg und 10,0 mg, die einmal täglich oral eingenommen wurden. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Mundtrockenheit, erhöhter Bilirubinspiegel, erhöhte Alanin-Transaminase (ALT) und Hautausschlag.

Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder höher gehörten erhöhtes Blutbilirubin, Hypokalzämie, Differenzierungssyndrom, Stomatitis und erhöhte ALT. Als Reaktion auf die klinische Unterbrechung durch die FDA setzte Foghorn ein unabhängiges Beurteilungskomitee aus führenden AML-Experten unter dem Vorsitz von Dr. Martin Tallman vom Northwestern Memorial Hospital ein. Das Komitee kam zu dem Schluss, dass die Rate des Differenzierungssyndroms bei 15% lag (sechs von 40 Patienten) und stufte einen Fall als endgültig für das Differenzierungssyndrom ein, der jedoch nicht zum Tod des Patienten beitrug.

Der Bewertungsausschuss stufte fünf Fälle als unbestimmtes Differenzierungssyndrom ein. In der Phase-1-Dosiseskalationsstudie wurden bei einer Untergruppe von stark vorbehandelten rezidivierten und/oder refraktären Patienten unabhängig vom Mutationsstatus Verringerungen der Blastenzahl im peripheren und im Knochenmark sowie eine Erholung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) beobachtet. Bei einem breiten Spektrum von Patienten wurde eine Differenzierung sowohl morphologisch als auch durch Biomarker beobachtet.

Darüber hinaus zeigten Patienten mit auswertbaren gepaarten Knochenmarksbiopsien eine Differenzierung, die anhand von Veränderungen bei CD11b+ Zellen, CD34+ Zellen und anderen assoziierten Biomarkern gemessen wurde. Details der Phase-1-Kombinationsstudie mit FHD-286: Foghorn plant, die Phase-1-Kombinationsstudie von FHD-286 bei rezidivierten und/oder refraktären AML-Patienten im dritten Quartal 2023 zu beginnen. Die Studie umfasst folgende Details: FHD-286 wird in Kombination mit entweder Decitabin in fester Dosierung oder Cytarabin in fester Dosierung in einem Standard 3+3 Dosis-Eskalations-Design dosiert.

In die Studie werden Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer AML aufgenommen, und das Protokoll erlaubt die Erstbehandlung von Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer AML. Die Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der Kombinationstherapien untersuchen. Die Kombination von FHD-286 mit Decitabin oder Cytarabin kann angesichts der zytoreduktiven Eigenschaften dieser Wirkstoffe das Risiko eines Differenzierungssyndroms verringern.

Weitere Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem Corporate Deck auf der Website von Foghorn hier. FHD-286 ist ein hochwirksamer, selektiver, allosterischer und oral verfügbarer, niedermolekularer enzymatischer Inhibitor von BRG1 (SMARCA4) und BRM (SMARCA2), zwei sehr ähnlichen Proteinen, die die ATPasen bzw. die katalytischen Motoren des BAF-Komplexes sind, einem der wichtigsten Regulatoren innerhalb des Chromatin-Regulationssystems. In präklinischen Studien hat FHD-286 eine Anti-Tumor-Aktivität bei einem breiten Spektrum bösartiger Erkrankungen gezeigt, darunter sowohl hämatologische als auch solide Tumore.