Fate Therapeutics gibt präklinische Publikation zur Derivation von CD8aß T-Zellen aus TCR-CAR+ induzierten pluripotenten Stammzellen bekannt
Am 09. August 2022 um 14:00 Uhr
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Fate Therapeutics, Inc. gab die Veröffentlichung von präklinischen Studienergebnissen bekannt, die die erfolgreiche Generierung, dauerhafte Anti-Tumor-Antwort und funktionelle Persistenz von TCR-CAR+ iPSC-abgeleiteten CD8aß T-Zellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) belegen. Die CD8aß T-Zellen wurden aus einer einzigen gentechnisch veränderten iPSC gewonnen, die ein neuartiges chimäres Antigenrezeptor (CAR)-Transgen in den T-Zellrezeptor-alpha-Konstante (TRAC)-Locus integriert, wodurch eine vollständige bi-allelische Unterbrechung der T-Zellrezeptor (TCR)-Expression gewährleistet und eine einheitliche CAR-Expression gefördert wird. Die Entdeckungen wurden im Rahmen einer mehrjährigen Forschungskooperation zwischen dem Unternehmen und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) unter der Leitung von Michel Sadelain, M.D., Ph.D., Direktor des Center for Cell Engineering und Leiter des Gene Expression and Gene Transfer Laboratory, gemacht und diese Woche in Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.
Die Massenproduktion von TCR-CAR+ CD8aß-T-Zellen aus Master-Engineering-iPSC-Linien ist ein vielversprechender Ansatz für die Entwicklung handelsüblicher zellbasierter Krebsimmuntherapien. Durch eine systematische Bewertung der Faktoren, die die Festlegung der T-Zell-Linie beeinflussen und die Bildung von adaptiven T-Zellen auslösen, entdeckten die Forscher, dass die Integration des CAR-Konstrukts in den TRAC-Locus seine Expression verzögerte und die Festlegung der T-Zell-Linie vorantrieb. Die anschließende Stimulation des CAR ließ die doppelt-positive Population zu einfach-positiven CD8aß-T-Zellen reifen, deren Phänotyp stark mit den CD8aß-Effektor-T-Zellen aus dem peripheren Blut korreliert und sich von den ?d-T-Zellen und natürlichen Killerzellen unterscheidet.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass iPSC-abgeleitete TCR-CAR+ CD8aß T-Zellen in einem systemischen NALM6-Leukämiemodell in der Lage waren, wiederholt Tumorzellen in vitro zu lysieren und Leukämie in vivo dauerhaft zu kontrollieren, mit Persistenz in Knochenmark, Milz und Blut. Das Unternehmen führt eine multizentrische Phase-1-Studie mit FT819 durch, der ersten T-Zell-Therapie, die aus einer klonalen Master-iPSC-Linie hergestellt und klinisch untersucht wird. Die klonale Master-iPSC-Linie des Produktkandidaten wird aus einer einzigen iPSC-Linie hergestellt, in die ein neuartiges, auf CD19 abzielendes 1XX CAR-Konstrukt in den TRAC-Locus integriert ist.
Die Dosis-Eskalation läuft derzeit in Einzel- und Mehrfachdosis-Eskalationskohorten für rezidivierte/refraktäre B-Zell-Malignome.
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Fate Therapeutics, Inc. ist ein biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase. Das Unternehmen hat sich zum Ziel gesetzt, Patienten mit Krebs und Autoimmunkrankheiten eine Pipeline von zellulären Immuntherapien aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) zur Verfügung zu stellen. Die firmeneigene Produktplattform für induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) kombiniert das Multiplex-Engineering menschlicher iPSCs mit der Selektion einzelner Zellen, um klonale Master-iPSC-Linien zu erzeugen. Die Plattform des Unternehmens wurde entwickelt, um zahlreiche Beschränkungen zu überwinden, die mit der Herstellung von Zelltherapien mit Zellen von Patienten oder Spendern verbunden sind. Auf der Grundlage seiner proprietären iPSC-Produktplattform entwickelt das Unternehmen handelsübliche Produktkandidaten aus natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und T-Zellen, die selektiv entwickelt werden und neuartige synthetische Kontrollen der Zellfunktionen beinhalten. Die Pipeline von iPSC-abgeleiteten, auf chimäre Antigenrezeptoren (CAR) ausgerichteten NK-Zell- und T-Zell-Produktkandidaten umfasst FT819, FT522, FT576, FT825, FT819, FT522 und andere.