Alzheon, Inc. berichtete über eine klinisch relevante und statistisch signifikante Reduktion von Plasma-Biomarkern und eine Verbesserung des Gedächtnisses bei Alzheimer-Patienten nach einer sechsmonatigen Behandlung mit der oralen Tablette ALZ-801 (Valiltramiprosat) in seiner Phase-2-Biomarker-Studie. ALZ-801 ist ein oraler Wirkstoff in Phase 3 der Entwicklung als potenziell krankheitsmodifizierende Behandlung für Alzheimer, der die Bildung von neurotoxischen löslichen Amyloid-Oligomeren blockiert, die zum kognitiven Abbau bei Alzheimer-Patienten führen. In Studien zum Wirkmechanismus hat sich gezeigt, dass ALZ-801 die Bildung von Amyloid-Oligomeren in der klinischen Phase-3-Dosis vollständig hemmt. ALZ-801 hat in der Alzheimer-Population mit dem höchsten Risiko für Patienten mit zwei Kopien des Apolipoprotein ε4-Allels (APOE4/4) das Potenzial für eine robuste Wirksamkeit und günstige Sicherheit gezeigt. Diese Patientengruppe steht im Mittelpunkt der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie APOLLOE4 von Alzheon und hat die höchste Wahrscheinlichkeit, ein erfolgreiches Ergebnis zu zeigen. Die laufende, vollständig rekrutierte Phase-2-Biomarker-Studie untersucht ALZ-801 bei Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit, die entweder eine oder zwei Kopien des ε4-Allels des Apolipoprotein-E-Gens tragen (APOE3/4-Heterozygote bzw. APOE4/4-Homozygote). Der APOE4-Genotyp, der wichtigste Risikofaktor für Alzheimer im Alter, ist mit einer mehrfach höheren Belastung des Gehirns mit neurotoxischen Amyloid-Oligomeren verbunden. Der Gehalt an phosphoryliertem Tau (p-tau) in Plasma und Liquor ist ein empfindlicher und spezifischer Marker für Hirnschäden und Neurodegeneration bei Alzheimer. P-tau wird als Reaktion auf toxische Beta-Amyloid-Oligomere (Aβ) gebildet. Der P-tau181-Spiegel steigt mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit und der klinischen Verschlechterung an und sinkt nachweislich als Reaktion auf klinisch wirksame krankheitsmodifizierende Behandlungen bei der Alzheimer-Krankheit. An der Phase-2-AD-Biomarker-Studie von Alzheon (NCT04693520) nahmen 84 Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit teil, die den Genotyp APOE4/4 oder APOE3/4 tragen und zweimal täglich 265 mg ALZ-801 oral erhielten. Der primäre Endpunkt dieser Zwischenanalyse war die Veränderung des Plasmaspiegels von p-tau181 gegenüber dem Ausgangswert. Alle Analysen der Plasmabiomarker wurden im Labor von Professor Kaj Blennow an der Universität Göteborg in Molndal, Schweden, durchgeführt. Insgesamt 80 Patienten (Durchschnittsalter 69 Jahre, 51 % weiblich) nahmen an der Untersuchung in Woche 26 teil und wurden in diese Analyse einbezogen. In dieser Population zeigte ALZ-801 nach 26 Wochen eine signifikante Senkung des Plasma-p-tau181-Wertes um 29 % (p=0,028) und nach 13 Wochen eine Senkung um 18 % (p=0,038). ALZ-801 reduzierte auch das Plasma-p-tau181/Aβ42-Verhältnis signifikant um 30% nach 26 Wochen (p=0,022) und um 21% nach 13 Wochen (p=0,018). Angesichts der Bedeutung von p-tau181 und Aβ42 als Biomarker für die Kernpathologie der Alzheimer-Krankheit sprechen diese Ergebnisse für eine krankheitsmodifizierende Wirkung von ALZ-801 bei Alzheimer’s. ALZ-801 zeigt eine frühe und robuste Reduktion von p-tau181 im Plasma nach 13 und 26 Wochen mit Verbesserungen der Gedächtnisleistung. Diese frühen p-tau181-Effekte werden wahrscheinlich durch die robuste 40%ige Hirnpenetration von ALZ-801 im Vergleich zu der etwa 1%igen Hirnpenetration von Antikörpern ermöglicht. Da p-tau181 in erster Linie aus dem Gehirn stammt und aktiv aus dem Gehirn in das Plasma ausgeschieden wird, bestätigt die signifikante Senkung von p-tau181 als Reaktion auf die Behandlung mit ALZ-801 die Wirkung des Medikaments im AD-Gehirn. Zusätzlich zu den Biomarker-Ergebnissen umfasste die Phase-2-Studie einen Standard-Lern- und Gedächtnistest, den Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), als sekundäres Ergebnis. Die Analyse der RAVLT-Gesamtergebnisse für das Gedächtnis, die sowohl die unmittelbare als auch die verzögerte Erinnerung umfassten, zeigte eine signifikante Verbesserung vom Ausgangswert bis zur Woche 26 (p=0,002). Bei den insgesamt 84 Probanden, die ALZ-801 erhielten, war die häufigste unerwünschte Nebenwirkung leichte Übelkeit. Es gab keine Hinweise auf ein vasogenes Ödem und keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden Ereignisse. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war günstig und stimmte mit früheren Daten von mehr als 2.000 Alzheimer-Patienten in der Alzheons-Sicherheitsdatenbank überein. Mit der Unterstützung des National Institute on Aging in Form eines Zuschusses in Höhe von 47 Millionen Dollar zur Finanzierung der Phase-3-Studie APOLLOE4 mit ALZ-80 ist Alzheons Medikamentenkandidat gut positioniert, um eine der ersten krankheitsmodifizierenden Behandlungen zu werden, die zur Verlangsamung oder sogar Verhinderung des kognitiven Rückgangs bei Alzheimer-Patienten zugelassen wird. Die Phase-3-Studie APOLLOE4 ist wegweisend für einen präzisionsmedizinischen Ansatz bei Alzheimer und nimmt die APOE4/4-AD-Patienten mit dem höchsten Risiko auf. Sie umfasst die neuesten Biomarker, um den Nutzen für die Patienten zu verfolgen: p-tau181 in Liquor und Blut, synaptische und entzündliche Biomarker, Hippocampus-Volumen und kortikale Dickenmessungen sowie den primären klinischen Goldstandard-Endpunkt ADAS-Cog 13 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale).