89bio, Inc. gab ein erfolgreiches Treffen mit der U.S. Food & Drug Administration (FDA) zum Abschluss der Phase 2 bekannt, das den Übergang von Pegozafermin in die Phase 3 bei NASH unterstützt. Das Programm wird zwei Phase-3-Studien umfassen, in denen Patienten mit NASH untersucht werden: ENLIGHTEN-Cirrhosis wird Patienten mit kompensierter Zirrhose (F4) und ENLIGHTEN-Fibrosis Patienten mit Fibrosestadium F2-F3 einschließen. Die Studien F2-F3 und F4 werden voraussichtlich im ersten Quartal bzw. im zweiten Quartal 2024 beginnen.

Die erste wissenschaftliche Stellungnahme der EMA stimmte im Allgemeinen mit dem Feedback der FDA überein. Das geplante ENLIGHTEN-Programm besteht aus zwei randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegozafermin bei Patienten mit NASH untersucht wird. ENLIGHTEN-Zirrhose, bei Patienten mit kompensierter F4-NASH: Die Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegozafermin bei wöchentlicher Verabreichung von 30 mg untersuchen.

Histologie-Anteil: Der primäre Endpunkt ist die Rückbildung der Fibrose von F4 auf ein früheres Fibrosestadium. Dieser Endpunkt soll nach 24 Monaten untersucht werden, wobei die Möglichkeit besteht, ihn auf der Grundlage der sich entwickelnden klinischen und regulatorischen Rahmenbedingungen früher zu untersuchen. Dieser primäre Endpunkt soll die Beantragung einer beschleunigten Zulassung in den Vereinigten Staaten und einer bedingten Zulassung in Europa für F4-Patienten unterstützen.

Teilergebnis: Die Patienten werden in einer verblindeten Verlängerungsphase weiter behandelt, um klinische Ergebnisse zu erhalten, bei denen es sich überwiegend um Dekompensationsereignisse handeln dürfte. Eine Abstimmung mit der FDA über geänderte Definitionen einiger dieser Ereignisse könnte es der Studie ermöglichen, die endgültige Anzahl von Ereignissen schneller zu erreichen und somit den Zeitplan bis zum Abschluss der Studie zu beschleunigen. Positive Ergebnisse würden die vollständige Zulassung bei F4-Patienten unterstützen und auch als Bestätigung für die vollständige Zulassung bei F2-F3-Patienten dienen.

ENLIGHTEN-Fibrose, bei Patienten mit F2-F3 NASH: Die Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegozafermin in einer Dosierung von 30 mg wöchentlich und 44 mg alle zwei Wochen untersuchen. Histologie-Teil: Die co-primären Endpunkte sind eine Verbesserung der Fibrose um einen Punkt ohne Verschlechterung der NASH und die Auflösung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose. Diese Endpunkte werden in Woche 52 bewertet und sollen die Beantragung einer beschleunigten Zulassung in den USA und einer bedingten Zulassung in Europa für F2-F3-Patienten unterstützen.

Ergebnis-Teil: Die Patienten werden in einer verblindeten Verlängerungsphase weiter behandelt, um die klinischen Ergebnisse zu messen und so die vollständige Zulassung bei F2-F3-Patienten zu unterstützen. Es wird erwartet, dass die klinischen Ergebnisse in erster Linie auf das Fortschreiten der Zirrhose zurückzuführen sind. Sowohl ENLIGHTEN-Fibrose als auch ENLIGHTEN-Zirrhose werden einen signifikanten Anteil von Patienten einschließen, die stabile Dosen von GLP-1-basierten Therapien einnehmen, und die Daten dieser Patienten in den Studien werden den erwarteten zusätzlichen Nutzen der Zugabe von Pegozafermin zu diesen Therapien bewerten.

In beiden Studien wird die Methodik der Konsens-Biopsie-Ergebnisse aus drei Panels, die bereits in der ENLIVEN-Studie erfolgreich eingesetzt wurde, sowohl für den Ausgangswert als auch für den primären Endpunkt der Biopsie verwendet. Die Patienten werden sich Pegozafermin selbst verabreichen, indem sie die geplante kommerzielle Flüssigformulierung in Form einer einzigen subkutanen Injektion erhalten. Pegozafermin ist ein speziell entwickeltes glycoPEGyliertes Analogon des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21), das für die Behandlung von nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und schwerer Hypertriglyzeridämie (SHTG) entwickelt wird.

FGF21 ist ein körpereigenes Hormon, das weitreichende Wirkungen wie die Regulierung des Energieverbrauchs, des Glukose- und des Fettstoffwechsels hat. In klinischen Studien hat Pegozafermin direkte antifibrotische und entzündungshemmende Wirkungen auf die Leber sowie eine Senkung des Triglyceridspiegels, eine Verbesserung der Insulinresistenz und der Blutzuckerkontrolle gezeigt und weiterhin ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt. Die FDA erteilte Pegozafermin den Breakthrough Therapy Designation (BTD) für die Behandlung von NASH mit Fibrose.

Pegozafermin wird in das Phase-3-Studienprogramm ENLIGHTEN für NASH aufgenommen und wird in der Phase-3-Studie ENTRUST für SHTG untersucht.