Vor Bio präsentierte aktualisierte klinische Daten von Patienten, die im Rahmen von VBP101 behandelt wurden, seiner multizentrischen, offenen Phase 1/2a-Studie zu Trem-cel (VOR33) bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Günther Koehne, MD, PhD, stellvertretender Direktor und Leiter der Abteilung für Blut- und Knochenmarktransplantation und hämatologische Onkologie am Miami Cancer Institute von Baptist Health South Florida, wird diese Daten am 10. November in einem mündlichen Vortrag auf der ASTCT/EBMT 6thInternational Conference on Relapse After Transplant and Cellular Therapy (HSCT²) in Los Angeles, Kalifornien, vorstellen. Bei allen sieben bisher mit trem-cel behandelten Patienten kam es zu einer primären neutrophilen Transplantation mit einer mittleren Zeitspanne von 10 Tagen bis zur Transplantation, was ein weiterer Beweis dafür ist, dass CD33 biologisch entbehrlich ist.

Darüber hinaus erholten sich die Thrombozyten im Median nach 15,5 Tagen, wobei ein Patient mit zuvor dokumentierten Anti-Thrombozyten-Antikörpern (Immunthrombozytopenie) ausgenommen war. Alle drei mit Mylotarg behandelten Patienten waren durch wiederholte Gaben hämatologisch vor tiefen Zytopenien geschützt, was darauf hindeutet, dass die trem-cel Transplantate die gesunden Zellen der Patienten vor der für die Mylotarg-Behandlung typischen On-Target-Toxizität (Myelosuppression) schützen. Der gezeigte hämatologische Schutz spricht dafür, dass eine Dosiseskalation von Mylotarg gerechtfertigt ist, und unterstreicht das Potenzial, eine auf CD33 ausgerichtete CAR-T-Therapie ohne die erwartete hämatologische Toxizität zu dosieren.

Die Pharmakokinetik der ersten Dosis von Mylotarg bei den drei behandelten Patienten zeigte, dass die Dosis von 0,5 mg/m2 innerhalb des Expositionsbereichs lag, der für die therapeutische Dosis von Mylotarg bei rezidivierten/refraktären AML-Patienten gemessen wurde, was möglicherweise auf die geringere CD33-Antigensenke bei Trem-Cel-Patienten zurückzuführen ist. Bei allen drei Patienten stieg der Prozentsatz der CD33-negativen Spenderzellen nach der Verabreichung von Mylotarg an, was darauf hindeutet, dass die Behandlung mit Mylotarg in der ersten Kohortenstufe von 0,5 mg/m2 pharmakologisch aktiv war und zu einer Anreicherung von CD33-editierten Spenderzellen führte. Zu den nächsten Schritten in der VBP101-Studie gehören die Dosiseskalation von Mylotarg auf 1,0 mg/m2 und die Bereitstellung von Behandlungsmöglichkeiten für Trem-Cel-Patienten, die positiv auf eine messbare Resterkrankung reagieren oder einen Rückfall erleiden, wie z.B. eine Induktionsbehandlung mit Mylotarg und VCAR33ALLO.

Wie bereits angekündigt, hat das Pediatric Transplantation and Cellular Therapy Consortium (PTCTC) in einem ASH-Abstract Daten aus seiner Phase 1/2-Studie (NCT03971799)1 zu CD33CART (auch bekannt als VCAR33AUTO) veröffentlicht, bei der das gleiche CAR-T-Konstrukt wie bei VCAR33ALLO des Unternehmens verwendet wird. Die Daten zeigen, dass 2 von 5 (40%) auswertbaren Patienten, die mit der höchsten Dosisstufe behandelt wurden, eine vollständige Remission bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil erreichten (vier von 19 auswertbaren Patienten hatten ein Zytokinfreisetzungssyndrom = Grad 3). Diese Daten sind eine weitere Bestätigung für den Ansatz von Vor Bio, als CAR-T-Ausgangsmaterial Transplantatspenderzellen zu verwenden, die gesund, stammähnlich und genau auf das Immunsystem des Patienten abgestimmt sind.

AML ist die häufigste Form der akuten Leukämie bei Erwachsenen und eine der tödlichsten und aggressivsten Blutkrebsarten, an der in den Vereinigten Staaten jedes Jahr 20.000 Patienten neu erkranken. Etwa die Hälfte der Patienten mit AML, die eine hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) erhalten, erleiden einen Rückfall ihrer Leukämie, wobei die Zwei-Jahres-Überlebensrate weniger als 20% beträgt und die Rückfallrate bei Patienten mit bestimmten ungünstigen Risikomerkmalen höher ist. Die Fragilität der transplantierten hämatopoetischen Stammzellen verhindert eine Behandlung nach der Transplantation und gibt dem Krebs die Chance, zurückzukehren.

VBP101 ist eine multizentrische, offene Phase 1/2a-Studie mit Trem-cel (VOR33) bei Teilnehmern mit AML, die sich einer allogenen HCT mit menschlichem Leukozytenantigen (HLA) unterziehen. Trem-cel ist ein allogenes CRISPR/Cas9-genom-editiertes Therapieprodukt aus hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC), dem das Protein CD33 fehlt. Es wird für Teilnehmer mit CD33+ AML untersucht, bei denen ein hohes Risiko für einen Rückfall nach HCT besteht, um nach der HCT die restlichen CD33+ akuten AML-Zellen mit Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin) ohne Toxizität für die transplantierten Zellen zu behandeln.

Die Teilnehmer unterziehen sich einer myeloablativen HZT mit CD34-selektierten HSPCs eines verwandten oder unverwandten Spenders, die so bearbeitet wurden, dass die CD33-Expression entfernt wurde (Trem-Cel-Präparat). Mylotarg wird nach der Transplantation für bis zu vier Zyklen verabreicht. Der primäre Endpunkt ist die Häufigkeit der erfolgreichen Transplantation, definiert als der erste Tag von 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) = 500 Zellen/mm2 bis zum 28.

In Teil 1 dieser Studie wird die Sicherheit der eskalierenden Mylotarg-Dosisstufen untersucht, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) und die empfohlene Phase-2-Dosis zu bestimmen. In Teil 2 wird die Zahl der Teilnehmer erweitert, um die empfohlene Phase-2-Dosis von Mylotarg zu ermitteln. Tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel), ehemals VOR33, ist ein genom-editierter allogener Produktkandidat für hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen, bei dem CD33 mittels Genom-Engineering entfernt wurde.

Die Transplantation mit Trem-cel soll die Standardtransplantation für Patienten mit AML und möglicherweise anderen Blutkrebsarten ersetzen. Trem-cel hat das Potenzial, nach der Transplantation wirksame zielgerichtete Therapien zu ermöglichen, darunter auch auf CD33 abzielende CAR-T-Zellen.