SpringWorks Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass vier Abstracts aus dem Portfolio des Unternehmens auf der Jahrestagung 2024 der American Society of Clinical Oncology (ASCO), die vom 31. Mai bis 4. Juni 2024 stattfindet, vorgestellt werden. Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-2b-Studie ReNeu, in der Mirdametinib, ein MEK-Inhibitor, bei Erwachsenen und Kindern mit Neurofibromatose Typ 1-assoziierten plexiformen Neurofibromen (NF1-PN) untersucht wird, werden in einem mündlichen Vortrag vorgestellt. ReNeu ist die bisher durchgeführte multizentrische Studie bei Patienten mit NF1-PN, einer Erkrankung, bei der Tumore aggressiv entlang peripherer Nerven wachsen und zu Schmerzen, Entstellungen und anderen Erkrankungen führen können.

In der ReNeu-Studie zeigte die Behandlung mit Mirdametinib eine tiefgreifende und anhaltende Verringerung des Tumorvolumens sowie eine Verbesserung der Schmerzen und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowohl in der erwachsenen als auch in der pädiatrischen Kohorte. Darüber hinaus werden auf dem ASCO drei neue Datensätze aus der zulassungsrelevanten Phase 3 DeFi-Studie mit Nirogacestat bei Erwachsenen mit desmoiden Tumoren vorgestellt. Die Überwachung der Eierstockfunktion in Onkologiestudien und das Auftreten und die Auflösung der Eierstocktoxizität bei Desmoidtumor-Patientinnen, die in der DeFi-Studie mit Nirogacestat behandelt wurden, werden in einem mündlichen Vortrag erörtert.

Die Forscher werden außerdem zwei Poster mit Post-hoc-Analysen aus der DeFi-Studie bei Hochrisikopatienten vorstellen, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nirogacestat bei Erwachsenen mit desmoiden Tumoren über verschiedene klinische Merkmale hinweg untermauern. Wie bereits berichtet, zeigten die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-2b-Studie ReNeu (NCT03962543) eine statistisch signifikante, bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), den primären Endpunkt der Studie, sowie eine tiefgreifende und anhaltende Verringerung des Tumorvolumens und eine signifikante Verbesserung der wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Ergebniswerte sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit NF1-PN. Die Daten, die auf der ASCO vorgestellt werden, umfassen: Zum Stichtag 20. September 2023 führte die Behandlung mit Mirdametinib zu einer bestätigten ORR von 41% (24/58; P < 0,001) bei Erwachsenen und 52% (29/56; P < 0,001) bei Kindern, wie durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) festgestellt wurde.

Zwei weitere erwachsene Patienten und ein weiterer pädiatrischer Patient hatten in der langfristigen Nachbeobachtungsphase ein bestätigtes partielles Ansprechen. Die Verkleinerung des Tumorvolumens war tiefgreifend und über den gesamten Verlauf der Studie hinweg dauerhaft. Der Median (Bereich) der besten Veränderung des Tumorvolumens gegenüber dem Ausgangswert betrug -41% (-90% bis 13%) bei Erwachsenen und -42% (-91% bis 48%) bei Kindern.

Von den Studienteilnehmern mit einem bestätigten objektiven Ansprechen auf Mirdametinib erreichten 62% der Erwachsenen und 52% der Kinder eine >50%ige Verringerung des Tumorvolumens. Die mediane Behandlungsdauer betrug sowohl bei den Erwachsenen als auch bei den Kindern 22 Monate; die mediane Zeit (Spanne) bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,8 Monate (4 bis 19 Monate) bei den erwachsenen Patienten und 7,9 Monate (4 bis 19 Monate) bei den pädiatrischen Patienten; die mediane Dauer des Ansprechens wurde in beiden Gruppen nicht erreicht. Sowohl bei den erwachsenen als auch bei den pädiatrischen Patienten kam es zu einer Verbesserung der von den Patienten angegebenen Schmerzen und der von den Patienten (Erwachsene) bzw. von den Patienten oder Eltern (Kinder) angegebenen gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) bei der vordefinierten Bewertung in Zyklus 13.

Die kleinste quadratische (LS) mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Zyklus 13 in Bezug auf die schlimmsten Tumorschmerzen (bewertet anhand der Numeric Rating Scale-11) betrug -1,3 (P < 0,001) bei Erwachsenen und -0,8 (P=0,003) bei Kindern. Die mittlere LS-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Zyklus 13 in Bezug auf die HRQoL betrug 3,9 bei Erwachsenen (P=0,018) und 4,0 (P=0,096) nach Selbstauskunft bei Kindern; die mittlere LS-Veränderung in Bezug auf die HRQoL nach Selbstauskunft der Eltern bei Kindern betrug 5,6 (P=0,005). Mirdametinib wurde in der ReNeu-Studie im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse (AEs) Grad 1 oder 2 waren. Von allen Studienteilnehmern brachen 21% der Erwachsenen und 9% der Kinder die Studie aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) ab, und die Dosisreduktion aufgrund von TRAEs betrug 17% bei Erwachsenen und 12% bei Kindern.

Die am häufigsten berichteten TRAEs, die >20% der erwachsenen Teilnehmer betrafen, waren akneiforme Dermatitis, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit. Die am häufigsten berichteten TRAEs, die =20% der pädiatrischen Teilnehmer betrafen, waren akneiforme Dermatitis, Durchfall, Paronychie (Infektion des Gewebes neben einem Finger- oder Zehennagel), Übelkeit, Abnahme der Ejektionsfraktion (asymptomatisch) und Anstieg der Kreatininphosphokinase im Blut (asymptomatisch). Die am häufigsten berichteten TRAEs, die >20% der erwachsenen Teilnehmer betrafen, waren akneiforme Dermatitis, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit.

Die am häufigsten berichteten TRAEs, die =20% der pädiatrischen Teilnehmer betrafen, waren akneiforme Dermatitis, Durchfall, Paronychie (Infektion des Gewebes neben einem Finger- oder Zehennagel), Übelkeit, Abnahme der Ejektionsfraktion (asymptomatisch) und Anstieg der Kreatininphosphokinase im Blut (asymptomatisch). Eine Post-hoc-Analyse der DeFi-Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Nirogacestat in Untergruppen von Patienten mit desmoiden Tumoren zu bewerten, die Risikofaktoren aufweisen, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind (d.h. größere Tumorgröße, jüngeres Alter, CTNNB1-Genmutation und Vorhandensein von Schmerzen bei Studienbeginn). Nirogacestat zeigte eine konsistente Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der ORR gegenüber Placebo bei Patienten mit diesen schlechten prognostischen Faktoren.

Diese Ergebnisse stimmten mit der gesamten DeFi-Patientenpopulation überein und legen nahe, dass Nirogacestat bei Patienten mit Merkmalen, die in der Vergangenheit mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht wurden, einen klinisch bedeutsamen Nutzen bieten kann.