Repare Therapeutics Inc. gab die Polo-like Kinase 4 (PLK4) als Ziel seines Entwicklungsprogramms RP-1664 bekannt und berichtete über umfassende präklinische Daten sowohl für RP-1664 als auch für den Pol?-Inhibitor des Unternehmens, RP-3467. RP-1664 ist ein potenzieller, selektiver, oral zu verabreichender PLK4-Inhibitor, der bei TRIM37-Amplifikation oder Überexpression in soliden Tumoren synthetisch tödlich wirkt.

Tumore sind auf PLK4 angewiesen, um bei hohen TRIM37-Konzentrationen zu überleben. Präklinische Studien zeigen, dass RP-1664 sowohl in vitro als auch in vivo eine starke synthetische Letalität in Tumormodellen mit hohem TRIM37-Gehalt bewirkt. Erhöhte TRIM37-Konzentrationen finden sich bei einer Reihe von soliden Tumoren und bei fast allen hochgradigen Neuroblastomen.

RP-3467 ist ein potenzieller klassenbester Inhibitor der DNA-Polymerase Theta, oder Pol? Pol? ist ein synthetisches tödliches Ziel, das mit Tumoren mit homologer Rekombination (HRD) in Verbindung gebracht wird, einschließlich solcher mit BRCA1/2-Mutationen oder anderen genomischen Veränderungen.

Die Daten deuten darauf hin, dass RP-3467 synergistisch mit Therapien wirkt, die zu Doppelstrang-DNA-Brüchen führen, wie z.B. PARP-Inhibition, Radioligandentherapie und mehrere Chemotherapien und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). Darüber hinaus deuten erste Daten darauf hin, dass die Pol?-Hemmung in Mechanismen eingreifen kann, die für die Entwicklung einer PARPi-Resistenz von zentraler Bedeutung sind.

RP-1664 Höhepunkte: RP-1664 ist ein hochwirksamer, selektiver und bioverfügbarer PLK4-Inhibitor, der synthetisch tödlich ist und eine Funktionssteigerung von TRIM37 bewirkt. RP-1664 zeigte eine robuste und dosisabhängige Monotherapie-Aktivität in mehreren präklinischen Modellen mit TRIM37-Verstärkung bei einer Vielzahl von Tumorarten, darunter Brustkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und Neuroblastom. Das Unternehmen plant, in der ersten Hälfte des Jahres 2024 eine Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit RP-1664 bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit TRIM37-hohen soliden Tumoren zu beginnen.

RP-3467 Daten Highlights: RP-3467 ist ein hochwirksamer und selektiver Inhibitor der Pol?-Helicase-Domäne. RP-3467 zeigt eine Synergie mit der Aktivität von PARP-Inhibitoren, die in mehreren präklinischen Modellen zu dauerhaften, vollständigen Tumorregressionen führt.

Präklinische Studien zeigen auch ein Kombinationspotenzial mit mehreren anderen Modalitäten, einschließlich RLT, Chemotherapie und ADCs. Das Unternehmen plant, in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 eine klinische Phase-1-Dosierungsfindungsstudie mit RP-3467 zu beginnen.