Repare Therapeutics Inc. meldete positive erste Daten aus den Modulen 1 und 2 seiner laufenden klinischen Phase-1-Studie MYTHIC, in der Lunresertib allein und in Kombination mit Camonsertib, einem ATR-Inhibitor, untersucht wird. Die Daten werden auf der AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, die vom 11. bis 15. Oktober 2023 in Boston, Massachusetts, stattfindet, in einer Plenarsitzung mit dem Titel "New Drugs on the Horizon" vorgestellt.

Lunresertib (RP-6306) ist der erste niedermolekulare PKMYT1-Inhibitor in der Präzisionsonkologie, der auf CCNE1-Amplifikation, FBXW7 und PPP2R1A-Veränderungen bei soliden Tumoren abzielt. Lunresertib wird allein und in Kombination mit Camonsertib (RP-3500 /RG6526) untersucht, einem potenten und selektiven oralen ATR-Inhibitor, der von Repare entwickelt wurde und nun mit Roche für die Entwicklung ausschließlich der Kombination Lunresertib + Camonsertib verpartnert ist. Erste wichtige Erkenntnisse aus der klinischen Phase-1-Studie MYTHIC: MYTHIC (NCT: NCT04855656), eine globale, offene klinische Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufigen Anti-Tumor-Aktivität von Lunresertib als Monotherapie (Modul 1) oder in Kombination mit Camonsertib (Modul 2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine CCNE1-Amplifikation oder schädliche FBXW7- oder PPP2R1A-Veränderungen aufweisen, hat den klinischen Konzeptnachweis erbracht.

Bis zum 5. September 2023, dem Stichtag für die auf der AACR-NCI-EORTC-Konferenz vorgestellten Daten, waren 67 Patienten in Modul 1 und 59 Patienten in Modul 2 eingeschlossen. Das protokolldefinierte Gesamtansprechen (OR) (RECIST- oder GCIG CA-125-Ansprechen) bei der vorläufigen empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) der Kombination betrug 33,3% (N=18); die CBR bei der vorläufigen RP2D der Kombination (Gesamtansprechen oder stabile Erkrankung von mindestens 16 Wochen ohne Tumorprogression) betrug 50,0%. Bei allen auswertbaren Patienten, über alle Dosierungen hinweg (N-55), lag die OR bei 23,6% und die CBR bei 41,8%. Bei Patienten mit gynäkologischen Tumoren in der vorläufigen RP2D-Kombination (N=10) lag die RECIST-Ansprechrate bei 50%, die OR bei 60% und die CBR bei 70%.

Die Patienten in dieser Kohorte hatten im Median 3 und bis zu 9 vorherige Therapielinien. Zu den RECIST-Ansprechern in dieser laufenden Kombinationsstudie gehörten 8 bestätigte und 3 unbestätigte Teilansprechen (PR). Darüber hinaus hatten 3 Patienten mit Eierstocktumoren ein Ansprechen auf das Krebsantigen 125 (CA-125).

RECIST-Ansprechen und klinischer Nutzen der Kombinationstherapie wurden bei allen 3 Lunresertib-sensibilisierenden Veränderungen beobachtet: CCNE1-Amplifikation oder FBXW7- oder PPP2R1A-schädliche Veränderungen. Die molekulare Ansprechrate (MRR) war bei der Kombinationstherapie signifikant höher als bei der Monotherapie (p=0,003), was ein weiterer Beleg für eine verstärkte Anti-Tumor-Aktivität ist: Die beobachtete MRR bei der Kombinationstherapie betrug 50% (n=24), verglichen mit 10% (n=30) bei der Lunresertib-Monotherapie. Für die Kombinationstherapie wurde eine ermutigende und sehr gut kontrollierbare Sicherheit und Verträglichkeit beobachtet (n=59).

Das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis (TRAE) war Anämie, die bei 42% der Patienten mit Grad 3 auftrat: Die Anämie besserte sich in der Regel mit einer einwöchigen Unterbrechung der Behandlung und einer unterstützenden Standardbehandlung und führte beim vorläufigen RP2D nicht zu einem Therapieabbruch. Bis zum vorläufigen RP2D wurden keine TRAEs der Grade 4 oder 5 gemeldet. Die Daten weisen eindeutig darauf hin, dass die Behandlung der Anämie individuell angepasst und durch eine einfache Überwachung der Patienten gelindert werden kann.

Dieser Ansatz wird nun in der MYTHIC-Studie getestet. 35% der Patienten entwickelten bei der vorläufigen RP2D keine Anämie. Im Allgemeinen hatten die Patienten mit einer Anämie des Grades 3 bei Studienbeginn die niedrigsten Hämoglobinwerte, waren mit mehr als 4 früheren Therapien intensiv vorbehandelt und befanden sich in einem fortgeschrittenen Alter.

Wir haben den ersten klinischen Wirksamkeitsnachweis für eine synthetische Letalstrategie mit einem PKMYT1-Inhibitor in Kombination mit einem ATR-Inhibitor bei Patienten mit molekular selektierten Krebsarten erbracht. Die Patientenrekrutierung für MYTHIC wird fortgesetzt, um den Zeitplan für die Kombination zu optimieren und die vielversprechenden Antitumorsignale, die bisher bei einer größeren Anzahl von Patienten mit ausgewählten Tumoren und genomischen Veränderungen beobachtet wurden, weiter zu untersuchen.