Debiopharm und Repare Therapeutics Inc. gaben bekannt, dass der erste Patient in Modul 4 der laufenden klinischen Phase 1/1b-Studie MYTHIC (NCT04855656), die die Kombination von Debio 0123 und Lunresertib untersucht, behandelt wurde. In dieser Studie wollen Debiopharm und Repare die Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufige klinische Aktivität dieser Kombination aus PKMYT1- und WEE1-Inhibitor untersuchen. Anfang Januar gaben De biopharm und Repare eine Zusammenarbeit bekannt, um die klinische Kombination von Debio 0123, einem oralen, hirngängigen, hochselektiven WEE1-Kinaseinhibitor, und Lunresertib, einem selektiven und potenten oralen niedermolekularen Inhibitor von PKMYT1, zu untersuchen.

Diese Zusammenarbeit basiert auf präklinischen In-vivo-Daten und anderen Daten, die rasche, bemerkenswerte Tumorregressionen und eine hohe prognostizierte klinische Verträglichkeit zeigen, und stellt den ersten Ansatz in der klinischen Phase dar, der sowohl PKMYT1 als auch Wee1 hemmt. WEE1 ist ein wichtiger Regulator der Kontrollpunkte der G2/M- und S-Phase, der als Reaktion auf DNA-Schäden und Replikationsstress aktiviert wird und es den Zellen ermöglicht, ihre DNA zu reparieren, bevor sie ihren Zellzyklus wieder aufnehmen. Die Hemmung von WEE1, insbesondere in Kombination mit DNA-schädigenden Wirkstoffen, führt zu einer Anhäufung von DNA-Schäden und treibt die Zellen ohne DNA-Reparatur durch den Zellzyklus, was die mitotische Katastrophe und die Auslösung der Apoptose in Krebszellen fördert.

Debiopharm wird derzeit in klinischen Studien bei Patienten mit soliden Tumoren als Monotherapie und in Kombination untersucht. Debiopharm wird entwickelt, um den hohen ungedeckten Bedarf von Patienten zu decken, die mit der Last schwer behandelbarer Krebserkrankungen leben. Lunresertib (RP-6306) ist der erste selektive und potente orale niedermolekulare Inhibitor von PKMYT1, einem von Repare entdeckten und als synthetisch tödlich identifizierten Krebsziel mit CCNE1-Amplifikation, FBXW7 und PPP2R1A-Veränderungen in soliden Tumoren.

Lunresertib ist derzeit der einzige PKMYT1-Inhibitor, der sich in der klinischen Erprobung befindet. Er wird allein und in Kombinationen in mehreren Studien in den USA, Großbritannien/EU4 und Kanada untersucht. Repare hat positive erste Phase-1-Daten aus der laufenden Phase-1-Studie MYTHIC (NCT04855656) vorgelegt, die den Wirksamkeitsnachweis für Lunresertib allein und in Kombination belegen. Neben einer guten Verträglichkeit und einem überzeugenden Sicherheitsprofil präsentierte Repare die Anti-Tumor-Aktivität von Lunresertib in Kombination mit Camonsertib, einem von Repare entwickelten ATR-Inhibitor, für den erweiterte klinische Studien laufen.