Poseida Therapeutics, Inc. gab frühe Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse seiner Phase-1-Studie zu P-BCMA-ALLO1 bekannt, seinem auf BCMA abzielenden allogenen, T-Stammzellgedächtnis (TSCM)-reichen chimären Antigenrezeptor (CAR)-Therapiekandidaten. Das Unternehmen erforscht P-BCMA-ALLO1 in Zusammenarbeit mit Roche zur Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms (RRMM). Detaillierte Studienergebnisse sowie zwei weitere Posterpräsentationen des Unternehmens zur Zell- und Gentherapie werden auf der 65. ASH-Jahrestagung und -Ausstellung vorgestellt, die vom 9. bis 12. Dezember 2023 in San Diego stattfindet.

Präsentationen der P-BCMA-ALLO1-Programmdaten: Zum Zeitpunkt des Cut-Offs am 23. Oktober 2023 waren 39 Patienten als Intent-to-Treat (ITT)-Population in die laufende multizentrische, offene Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie (NCT04960579) aufgenommen worden. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten zuvor eine Behandlung mit einem Proteaseinhibitor, einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD) und einem Anti-CD38-Antikörper nicht vertragen oder waren anderweitig dreifach refraktär. Eine vorangegangene Behandlung mit einem B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) war zulässig, einschließlich autologer BCMA CAR-T und bispezifischer T-Zellen-aktivierender (TCE) Antikörper.

Alle eingeschlossenen Patienten schlossen die Lymphdrainage ab und erhielten P-BCMA-ALLO1 im Median 7 Tage nach der Einschreibung, was einer ITT-Behandlungsrate von 100% entspricht, ohne dass eine Überbrückungstherapie eingesetzt wurde. Sechs Patientenkohorten unterschiedlicher Größe (n=1 bis n=6) erhielten eines von drei Fludarabin/Cyclophosphamid (Flu/Cy)-Lymphozytendepletions-Konditionierungsschemata, darunter 3 Tage Fludarabin mit 30 mg/m2/Tag für alle Patienten und, je nach Patientenkohorte, 3 Tage Cyclophosphamid mit 300, 500 oder 1.000 mg/m2/Tag, gefolgt von der Infusion von P-BCMA-ALLO1-Zellen in je nach Kohorte unterschiedlichen Zelldosen von bis zu 6x106 Zellen/kg. Die auswertbaren Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 4 Wochen (n=33) waren mit durchschnittlich 7 vorherigen Therapielinien stark vorbehandelt.

Darüber hinaus wiesen 30% dieser Patienten ein hohes zytogenetisches Krankheitsrisiko auf und fast 2 von 5 (39%) hatten zuvor eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten. 11 der 33 auswertbaren Patienten gehörten zu den beiden Kohorten, die 2x106 Zellen/kg P-BCMA-ALLO1 und höhere Cyclophosphamid-Präkonditionierungsdosen von entweder 500 mg/m2 ('P1-Arm'; n=5) oder 1.000 mg/m2 ('P2-Arm'; n=6) erhielten. Eine objektive Gesamtansprechrate (ORR) von 82% (9/11 Patienten insgesamt) wurde bei den Patienten im gepoolten P1- und P2-Arm erreicht. Die ORR im P2-Arm betrug 83% (5/6), wobei 100% (5/5) der ansprechenden P2-Patienten eine VGPR oder besser erreichten und 40% (2/5) eine sCR.

Im P1-Arm wurde eine ORR von 80% erreicht (4/5), wobei 50% der ansprechenden Patienten eine VGPR erreichten. Beide Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen, jeweils einer im P1- und P2-Arm, hatten vor der Behandlung mit P-BCMA-ALLO1 die bispezifische BCMAxCD3-TCE-Antikörpertherapie Teclistamab erhalten und kein klinisches Ansprechen erzielt. Eine 100%ige ORR (9/9) wurde bei den Patienten in den P1- und P2-Armen erreicht, die zuvor keinen BCMA-gerichteten bispezifischen TCE-Antikörper erhalten hatten, sowie eine 100%ige ORR (2/2) bei den Patienten, die zuvor eine autologe CAR-T BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten.

P-BCMA-ALLO1 wurde sehr gut vertragen. Bei keiner Dosis wurde eine Graft-vs-Host-Erkrankung (GvHD) festgestellt, und bei allen auswertbaren Patienten traten nur geringe Raten von Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizität (alle Grad 2 oder weniger) auf. Die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen in den Patienten nach der Infusion war in hohem Maße von der Cyclophosphamid-Konditionierungsdosis abhängig, wobei die im Blut gemessenen P-BCMA-ALLO1-Spiegel in den Patientenkohorten der P1- und P2-Arme, die die 500 mg/m2 und 1.000 mg/m2 Konditionierungsdosen erhielten, viel höher waren als in einer der 300 mg/m2-Kohorten (Arm 'S', n=20). Das klinische Ansprechen der Patienten, die die Konditionierungsbehandlung im Arm S erhielten, war schlechter als bei den Patienten in P1 oder P2.

Die Analyse der zellulären Kinetik von P-BCMA-ALLO1 bei zwei Patienten mit hoher CAR-T-Expansion zeigte, dass die CAR-T-Zellen im peripheren Blut eines Patienten mindestens 4 Wochen lang persistierten und messbar waren, während sie im Knochenmark des anderen Patienten mindestens 6 Wochen lang auf hohem Niveau transplantierten und persistierten. Darüber hinaus differenzierten sich in beiden Fällen die Zellen des mit TSCM angereicherten CAR-T-Infusionsprodukts nach der Infusion und erzeugten eine viel stärker an Effektor-T-Zellen reiche Population, insbesondere unter der wichtigen CD8+ 'Killer-T-Zell'-Subpopulation. Diese Ergebnisse sind der erste bekannte direkte klinische Beweis für die Theorie, dass allogene TSCM-basierte CAR-T-Zellen als wirksame Prodrugs fungieren können, da sie sich ausdehnen, zu den relevanten Geweben gelangen, sich in Effektorzellen differenzieren und persistieren können, was alles dazu beitragen kann, ein tiefgreifendes klinisches Ansprechen bei den Patienten zu bewirken, während sie gleichzeitig gut verträglich sind.