Mirum Pharmaceuticals, Inc. gab neue Daten aus seinen LIVMARLI- und Volixibat-Programmen bekannt, die auf dem The Liver Meeting®, der Jahrestagung der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in Boston, Massachusetts, vorgestellt wurden. Vorgestellt wurden die Daten der Phase-3-Studie MARCH und der MARCH-ON-Erweiterung zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von LIVMARLI bei Patienten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC) sowie der Phase-2-Studie OHANA zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Volixibat bei Patienten mit intrahepatischer Cholestase der Schwangerschaft (ICP). MARCH war die bisher größte und genetisch vielfältigste Studie zu PFIC, in die Patienten mit Defiziten von BSEP, FIC1, MDR3, TJP2 und MYO5B sowie Patienten mit klinisch diagnostizierter PFIC, aber ohne bekannte genetische Variante aufgenommen wurden.

Poster 5048-C: Langfristige Aufrechterhaltung des Ansprechens und verbesserte Lebergesundheit mit Maralixibat bei Patienten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC): 2-Jahres-Daten aus der MARCH-ON-Studie: Die Erweiterungsstudie MARCH-ON untersuchte die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Maralixibat bei Patienten mit PFIC, die in der ursprünglichen MARCH-Studie 26 Wochen lang Maralixibat erhalten hatten und bis zu zwei Jahre lang weiterbehandelt wurden, sowie bei Patienten, die Placebo erhalten hatten und anschließend bis zu einem Jahr lang Maralixibat bekamen. Signifikante und anhaltende Verbesserungen bei der Schwere des Juckreizes, den Serumgallensäurespiegeln (sBA), dem Gesamtbilirubin und dem Wachstum wurden bei einer bis zu zweijährigen Maralixibat-Behandlung über das breiteste Spektrum der bisher untersuchten genetischen PFIC-Typen beobachtet. Die Placebo-Maralixibat-Gruppe zeigte eine schnelle (bereits nach drei Wochen) und signifikante Verbesserung des Schweregrads des Juckreizes und der sBA-Werte, ähnlich wie in der ursprünglichen MARCH-Maralixibat-Gruppe.

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei der Behandlung auftraten, waren Magen-Darm-Erkrankungen, traten früh in der Behandlung auf und waren leichter und vorübergehender Natur. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Maralixibat bei Patienten mit PFIC die Lebergesundheit insgesamt verbessert und langfristig aufrechterhalten werden kann.

Poster 4602-C: Die Verbesserung des Juckreizes durch Maralixibat geht mit einer Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase einher: Daten aus der MARCH-PFIC-Studie: Pruritus ist bekanntlich eines der belastendsten Symptome der PFIC. Er tritt bei der Mehrheit der Patienten auf und führt zu Schlafstörungen, Selbstverstümmelung und verminderten schulischen Leistungen, was die Lebensqualität weiter beeinträchtigt. Ein explorativer Endpunkt der MARCH-Studie bestand darin, zu untersuchen, ob eine klinisch signifikante Verringerung des Juckreizes nach der Behandlung mit Maralixibat mit einer Verbesserung der Lebensqualität verbunden war. Die Daten zeigten, dass eine klinisch signifikante Verringerung des Juckreizes mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität verbunden war, die in mehreren Bereichen bewertet wurde.

Die Maralixibat-Gruppe zeigte signifikante Unterschiede zwischen Pruritus-Respondern und Nicht-Respondern bei PedsQL, PedsQL-SF, PedsQL-PF und einen Trend zur Signifikanz bei FI-T. Klinisch bedeutsame Verbesserungen (MCID >4-5 Punkte) in allen HRQoL-Skalen wurden von Maralixibat-Respondern festgestellt. In der Placebogruppe gab es bei keiner der Bewertungen signifikante Unterschiede zwischen Pruritus-Respondern und Nicht-Respondern. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Vorteile von Maralixibat über den Juckreiz hinausgehen und auch zu bedeutenden Verbesserungen der Lebensqualität führen können.

Poster 4604-C: Maralixibat führt zu einer signifikanten Verbesserung des cholestatischen Pruritus bei Kindern mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase aufgrund eines TJP2- oder MYO5B-Mangels: Daten aus der MARCH-PFIC-Studie: Die MARCH-Studie untersuchte das breiteste Spektrum an genetischen Typen, die mit PFIC assoziiert sind. Die häufigsten Ursachen für PFIC sind Defizite bei BSEP (PFIC2), FIC 1, MDR3, TJP2 und MYO5B. Patienten mit TJP2-Mangel haben eine Prädisposition für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms.

Ziel dieser Analyse war es, zu verstehen, inwieweit Maralixibat bei Patienten mit diesen beiden seltenen genetischen Varianten (TJP2, n=7, MYO5B, n=4) eine Verbesserung bei den wichtigsten Markern der Krankheit bewirken kann. Die Ergebnisse zeigten, dass alle Patienten mit einem TJP2- oder MYO5B-Mangel, die Maralixibat erhielten, eine deutliche Verbesserung des Juckreizes und eine Verringerung der sBA erzielten, während die Patienten, die ein Placebo erhielten, kaum einen Nutzen hatten. Die Bilirubinwerte normalisierten sich bei einem Teilnehmer mit MYO5B-Mangel, der Maralixibat erhielt.

MARCH ist die erste Studie, die einen Nutzen der IBAT-Hemmung bei TJP2- und MYO5B-Mangel zeigt, und diese Daten unterstützen den Einsatz von Maralixibat bei Patienten mit diesen genetischen Typen. Poster 4605-C: Maralixibat führt bei Kindern mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase ohne genetische Diagnose zu signifikanten Verbesserungen des cholestatischen Juckreizes: Daten aus der MARCH-PFIC-Studie: In der MARCH-Studie wurden Patienten (n=8) mit einer klinischen PFIC-Diagnose ohne eine identifizierte genetische Variante untersucht. Ziel dieser Analyse war es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Maralixibat-Behandlung bei Patienten mit einer klinisch diagnostizierten PFIC, aber ohne bekannte genetische Variante, zu verstehen.

Die Daten zeigten, dass Maralixibat im Vergleich zu Placebo mit Verbesserungen bei Juckreiz, sBA-Spiegeln, Gesamtbilirubin und direktem Bilirubin verbunden war. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Diese Daten belegen den Nutzen der Behandlung von Patienten mit PFIC, aber ohne bekannte genetische Variante mit Maralixibat.

Poster 4547-C: Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Volixibat bei Patienten mit intrahepatischer Cholestase in der Schwangerschaft: Eine Fallserie von 4 Patienten: Die intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP) ist eine cholestatische Lebererkrankung, die Schwangere betrifft. Die ICP ist durch erhöhte sBA und cholestatischen Pruritus gekennzeichnet, der häufig den Schlaf und die Lebensqualität beeinträchtigt. Erhöhte sBAs stellen ein erhebliches Risiko für den ungeborenen Fötus dar.

Eine offene Phase-2-Studie, OHANA, wurde mit Volixibat, einem minimal absorbierten IBAT-Inhibitor, durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit bei vier Patienten mit ICP zu untersuchen. Volixibat führte zu einer Verbesserung des Juckreizes und der sBA-Werte, was den Nachweis des Konzepts für Volixibat bei cholestatischen Erkrankungen erbrachte. Nach der Behandlung mit Volixibat wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Leberenzymwerte oder der hämatologischen Parameter beobachtet. Die häufigsten TEAEs waren gastrointestinaler Natur, vorübergehend und von mäßigem Schweregrad.