Larimar Therapeutics, Inc. gab positive Top-Line-Daten und den erfolgreichen Abschluss seiner vierwöchigen, placebokontrollierten Phase-2-Dosisfindungsstudie mit Nomlabofusp (CTI-1601) bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) bekannt. Nomlabofusp wurde im Allgemeinen gut vertragen und zeigte dosisabhängige Erhöhungen der Frataxin (FXN)-Spiegel in allen untersuchten Geweben (Haut und Wangenzellen) nach einer täglichen Verabreichung über 14 Tage, gefolgt von einer Verabreichung jeden zweiten Tag bis zum 28. Tag in den Kohorten mit 25 mg und 50 mg. Die Teilnehmer der 25-mg- (n=13) und 50-mg-Kohorten (n=15) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten subkutane Injektionen von Nomlabofusp oder Placebo.

Wichtigste Ergebnisse der Phase 2 - Mediane Veränderungen der FXN-Werte gegenüber dem Ausgangswert für die 25-mg- und 50-mg-Kohorten von Nomlabofusp - Hautzellen: 2,81 pg/µg für die 25-mg-Kohorte und 5,57 pg/µg für die 50-mg-Kohorte - Wangenzellen: 0.56 pg/µg für die 25-mg-Kohorte und 0,72 pg/µg für die 50-mg-Kohorte - Wie in der Multiple Ascending Dose (MAD)-Studie beobachtet, sinken die FXN-Spiegel bei einer Umstellung der Dosierung auf jeden zweiten Tag gegenüber der täglichen Dosierung, bleiben aber über dem Ausgangswert. Alle behandelten Patienten wiesen einen Anstieg der FXN-Spiegel in den Hautzellen auf und die Mehrheit der Patienten wies auch einen Anstieg der FXN-Spiegel in den Wangenzellen auf. Am 14. Tag erreichten alle mit 50 mg Nomlabofusp behandelten Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln zu Beginn und am 14. Tag FXN-Spiegel in den Hautzellen, die über 33% des durchschnittlichen Spiegels bei gesunden Probanden lagen, und 3 der Patienten erreichten Spiegel, die über 50% des durchschnittlichen Spiegels bei gesunden Probanden lagen.

Während die in Wangenzellen gemessenen FXN-Spiegel einen hohen Grad an Korrelation mit den in Hautzellen gemessenen FXN-Spiegeln aufweisen, wurde in Wangenzellen im Vergleich zu Hautzellen sowohl in der Studie mit mehrfach aufsteigender Dosis als auch in der Phase-2-Dosisexplorationsstudie eine höhere Variabilität der FXN-Spiegel festgestellt. Hautzellen haben eine geringere Umsatzrate und die Haut ist ein stabileres Gewebe. Die Entnahmemethode für Hautzellen ist außerdem gut etabliert und standardisiert, was im Vergleich zu Wangenzellen eine zuverlässigere und reproduzierbarere Messung der Veränderungen der FXN-Konzentration unter der Behandlung ermöglicht.

Der mittlere Ausgangswert des FXN-Gewebes in den Hautzellen betrug 3,70 pg/µg bzw. 2,12 pg/µg für die 25-mg- bzw. 50-mg-Kohorten und in den Wangenzellen 1,78 pg/µg bzw. 1,61 pg/µg für die 25-mg- bzw. 50-mg-Kohorten. Veränderungen der FXN-Spiegel nach der Verabreichung von Nomlabofusp in der Phase-2-Studie an Tag 14 (QD: einmal täglich über 14 Tage) und Tag 28 (QOD: jeden zweiten Tag nach Tag 14) Wichtige Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit der Phase-2-Kohorten von 25 mg und 50 mg Nomlabofusp. Nach subkutaner Verabreichung von Nomlabofusp wurde eine rasche Resorption mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition mit zunehmender Dosis beobachtet - Im Allgemeinen gute Verträglichkeit ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse - Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der 50-mg-Kohorte.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis aufgrund einer allergischen Reaktion auf das Studienmedikament wurde in der 25-mg-Kohorte gemeldet und wurde mit einer Standardbehandlung behoben - 18 der 19 Teilnehmer, die mit Nomlabofusp behandelt wurden, schlossen die Studie ab, wobei ein Teilnehmer in der 25-mg-Kohorte aufgrund der oben erwähnten allergischen Reaktion, die mit einer Standardbehandlung behoben wurde, ausstieg. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren leichte und mittelschwere Reaktionen an der Injektionsstelle. Updates zum Zulassungsweg von Nomlabofusp bei FA - Die FDA erkennt an, dass der Frataxinmangel für den pathogenen Mechanismus von FA entscheidend zu sein scheint und dass es weiterhin einen ungedeckten Bedarf an Behandlungen für FA-Patienten gibt, die die zugrunde liegende Pathophysiologie der Krankheit angehen.

Laufende Gespräche mit der FDA über die erforderlichen Nachweise für einen beschleunigten Zulassungsantrag, einschließlich zusätzlicher nichtklinischer pharmakologischer Untersuchungen, FXN, unterstützender PD- und klinischer Ergebnisdaten aus der OLE-Studie sowie zusätzlicher klinischer Sicherheitsdaten. Einleitung einer bestätigenden Studie vor Einreichung der BLA geplant. Mögliche BLA-Einreichung für 2H 2025 geplant.