Kezar Life Sciences, Inc. gab bekannt, dass es die vollständigen Daten der klinischen Phase-2-Studie MISSION zur Untersuchung von Zetomipzomib bei aktiver Lupusnephritis (LN) auf der American College of Rheumatology (ACR) Convergence 2022 in Philadelphia, PA, vorgestellt hat. Die klinische Phase-2-Studie MISSION war eine offene Studie, die die Ansprechrate von Zetomipzomib bei Patienten mit aktiver LN nachweisen sollte. Während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums erhielten die Patienten einmal wöchentlich 60 mg Zetomipzomib subkutan (erste Dosis von 30 mg) zusätzlich zu einer stabilen Hintergrundtherapie.

Die Bewertung des Behandlungsendes (EOT) erfolgte in Woche 25, der Abschluss der Studie in Woche 37 (EOS). Die Patienten in der klinischen Phase-2-Studie MISSION erhielten Zetomipzomib ohne Induktionstherapie, was einen wesentlichen Unterschied zu anderen kürzlich veröffentlichten klinischen Studien bei LN darstellt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für diese Studie war der Anteil der Patienten, die eine allgemeine Nierenreaktion (ORR) erreichten, gemessen als eine Verringerung des Verhältnisses von Urinprotein zu Kreatinin (UPCR) um 50 % oder mehr bei EOT.

Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl der Patienten mit einem vollständigen Ansprechen der Nierenfunktion (CRR), gemessen als absolute Verringerung der Proteinurie-Werte auf ein UPCR von 0,5 oder weniger, bei erhaltener Nierenfunktion (eGFR) und einem Kortikosteroidgebrauch von 10 mg oder weniger Prednison/Prednisonäquivalent und ohne Verwendung verbotener Medikamente. Zu den explorativen Endpunkten gehörten Messungen der Krankheitsaktivität des systemischen Lupus erythematodes (SLE), einschließlich des Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), des Cutaneous Lupus Erythematosus Severity Index-Activity (CLASI-A), der Physician Global Assessment und der Patient Global Assessment Scores. Zusammenfassung der Ergebnisse der abgeschlossenen MISSION-Studie: In der klinischen Phase-2-Studie MISSION erreichten 17 von 21 eingeschlossenen Patienten das Ende der Behandlung in Woche 25 und das Ende der Studie in Woche 37.

Die Behandlung mit Zetomipzomib zeigte ein stetiges und klinisch bedeutsames Ansprechen der Nieren mit zusätzlichen ORRs und CRRs, die während der Sicherheitsbeobachtungsphase beobachtet wurden. Nierenansprechen insgesamt: 10 von 17 Patienten (58,8%) erreichten bereits in Woche 13 eine ORR. Bei EOT erreichten 11 von 17 Patienten (64,7%) eine ORR, gemessen als eine Verringerung der UPCR um 50% oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert, dem primären Endpunkt der klinischen Studie.

Während der Nachbeobachtungsphase zur Sicherheit vertiefte sich das klinische Ansprechen, und die ORR stieg auf 16 von 17 Patienten (94,1%) in Woche 29 und 15 von 17 Patienten (88,2%) bei EOS. Darüber hinaus konnte die UPCR auf ein klinisch bedeutsames Niveau gesenkt werden: 11 von 17 Patienten (64,7%) erreichten bei EOS eine UPCR von 0,5 oder weniger. 15 von 17 Patienten (88,2%) erreichten bei EOS eine UPCR von 0,7 oder weniger.

Der Median der UPCR lag bei 0,32 bei EOS. Vollständiges Ansprechen der Nieren: 5 von 17 Patienten (29,4%) erreichten bereits in Woche 13 eine CRR. Bei EOT erreichten 6 von 17 Patienten (35,3%) eine CRR, einen wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt, gemessen als UPCR von 0,5 oder weniger, stabile eGFR, tägliche Prednison/Prednison-Äquivalentdosis von 10 mg oder weniger und keine Verwendung von verbotenen Medikamenten.

Während der Sicherheitsbeobachtungsphase erreichte ein weiterer Patient eine CRR, wobei die CRR insgesamt auf 7 von 17 Patienten (41,2%) in Woche 29 und EOS anstieg, was ein sich vertiefendes Ansprechen der Nieren während der 37-wöchigen Studie zeigt. CD163 im Urin, ein Biomarker, der mit einer aktiven Entzündung in der Niere in Verbindung gebracht wird, nahm ab und zeigte über alle Zeitpunkte der Studie hinweg eine starke Korrelation zur UPCR. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Patienten zu Beginn der Studie trotz der Standardtherapie eine aktive Entzündung hatten und dass die zusätzliche Gabe von Zetomipzomib die Entzündung reduzierte.

In Woche 13 erreichten 14 von 17 Patienten (82,4%) eine tägliche Kortikosteroiddosis von 10 mg oder weniger, obwohl das Protokoll keinen Steroid-Taper vorschreibt. Die Dosis der immunsuppressiven Hintergrundmedikamente blieb während der gesamten Studie stabil, auch während der 12-wöchigen Sicherheitsbeobachtung. Die wichtigsten Messwerte der SLE-Krankheitsaktivität wurden reduziert.

Es gab keine Anzeichen für ein frühes Wiederaufflammen der Entzündung nach Absetzen von Zetomipzomib. SLEDAI-2K, eine globale Bewertung der SLE-Krankheitsaktivität, verringerte sich von einem Mittelwert von 11,3 bei Studienbeginn auf 6,5 bei EOT und 5,8 bei EOS. CLASI-A, ein Maß für die aktive SLE-Hauterkrankung, war bei 11 Patienten zu Beginn der Behandlung erhöht und verringerte sich von einem Mittelwert von 5,7 zu Beginn der Behandlung auf 2,6 zu EOT und 3,0 zu EOS.

Die Gesamtbewertung der Ärzte sank von einem Mittelwert von 57,2 bei Studienbeginn auf 23,9 bei EOT und 16,2 bei EOS. Die Gesamtwertung der Patienten verringerte sich von einem Mittelwert von 23,6 bei Studienbeginn auf 10,7 bei der EOT und 6,6 bei der EOS. Die Biomarker der SLE-Aktivität verbesserten oder normalisierten sich bei Patienten mit abnormalen Ausgangswerten.

Von den 12 Patienten mit abnormalen Spiegeln von Doppelstrang-DNA-Antikörpern (anti-dsDNA) zu Beginn der Behandlung zeigten 10 Patienten verbesserte oder normalisierte Spiegel von anti-dsDNA zu Beginn der Behandlung, und bei 9 Patienten blieb die Verbesserung zu Beginn der Behandlung erhalten. 4 von 5 Patienten mit abnorm niedrigen C3-Komplementwerten bei Studienbeginn zeigten eine Verbesserung bei EOT. 3 von 4 Patienten mit abnorm niedrigen C4-Komplementwerten bei Studienbeginn zeigten eine Verbesserung bei EOT.

Sicherheit: Zetomipzomib war im Verlauf der 37-wöchigen Studie weiterhin gut verträglich und zeigte ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil ohne neue Sicherheitssignale während des Nachbeobachtungszeitraums. Insgesamt waren die unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2) und entsprachen den zuvor gemeldeten Topline-Daten der klinischen Phase-2-Studie MISSION. Bei 4 von 21 Patienten kam es zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung.

Im Rahmen der Studie wurden keine opportunistischen Infektionen oder Infektionen des Grades 3 gemeldet.