IN8bio, Inc. gab neue präklinische Daten seiner auf nicht-signalen Gamma-Delta-T-Zellen basierenden Chimeric Antigen Receptor-T-Zell (nsCAR)-Plattform, bekannt als INB-300, bekannt, die eine verbesserte Selektivität zur Bekämpfung von Leukämiezellen bei gleichzeitiger Schonung gesunder Zellen belegen. Die Daten belegen das Potenzial von nsCAR, ein breiteres therapeutisches Fenster zu haben und die Tötung von gesundem Gewebe, das das CAR-T-Ziel exprimiert, zu verhindern. Die Daten wurden in einer Postersitzung auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR) am 9. April 2024 vorgestellt.

Die nsCAR-Plattform von IN8bio basiert auf der natürlichen Fähigkeit von gamma-delta T-Zellen, zwischen gesundem und bösartigem Gewebe zu unterscheiden. Durch die Verwendung eines chimären Antigenrezeptors, dem eine Signaldomäne fehlt, glaubt IN8bio, eine Technologie geschaffen zu haben, die es diesen Zellen ermöglicht, zwischen Tumor und gesundem Gewebe zu unterscheiden, selbst wenn beide das CAR-gerichtete Antigen exprimieren. Zugelassene CAR-T-Therapien haben eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei bösartigen B-Zell-Tumoren gezeigt und bieten Patienten mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten Hoffnung.

Die Ausweitung dieser Therapie auf myeloische Malignome und solide Tumore hat sich jedoch als schwierig erwiesen, da die Antigene, gegen die sie gerichtet sind, häufig auch auf der Oberfläche gesunder Blutzellen und Gewebe zu finden sind. Diese unbeabsichtigte Ausrichtung auf gesunde Zellen und Gewebe hat zu vielen der bei früheren CAR-T-Therapien beobachteten Toxizitäten, einschließlich des Todes von Patienten, geführt und deren Nutzen eingeschränkt. Im Gegensatz zu herkömmlichen CAR-T-Therapien ist nsCAR von IN8Bio so konzipiert, dass es die Gamma-Delta-T-Zellen auf ihr Ziel ausrichtet und dabei ihre einzigartigen Gamma-Delta-T-Zellrezeptoren beibehält, so dass sie heterogene Tumorzellen durch die Erkennung von tumorassoziierten Stressantigenen identifizieren und spezifisch eliminieren können.

Die neuen Daten, die auf der AACR vorgestellt wurden, umfassen Ergebnisse von proprietären Konstrukten, die auf CD33 und/oder CD123 abzielen und in vitro gegen verschiedene Arten von Leukämie getestet wurden, darunter akute myeloische Leukämie und chronische myeloische Leukämie. Die Studienergebnisse zeigten bemerkenswerte Unterschiede zwischen Zellen, die herkömmliche signalgebende CARs exprimieren, und solchen, die die nsCAR-Konstrukte exprimieren, darunter eine Verringerung des aktivierungsinduzierten Zelltods mit nsCAR-Konstrukten. Die nsIL3-33mb15 CAR (CD123+CD33+IL-15) Verstärkung der Gamma-Delta-T-Zellen gegen Leukämiezellen zeigte eine durchschnittlich 1,8-fache Steigerung der Fähigkeit zur Tumorabtötung bei drei AML-Zelllinien (HL-60, KG-1a und MOLM-13) im Vergleich zu unmodifizierten Gamma-Delta-T-Zellen, gemessen durch einen 24-Stunden-Zytotoxizitätstest.

Wichtig ist, dass die nsCAR-Zellen nicht zu einer signifikanten Tötung gesunder Zellen führten, die das CD33- oder CD123-Ziel exprimieren, was die Selektivität der nsCAR-Plattform belegt. Die Ergebnisse wurden in dreifacher Ausführung durchgeführt und die Selektivität wurde im Durchschnitt um das 5,5-fache erhöht. In allen Durchläufen lag die Abtötung durch das nsIL3-33mb15-Konstrukt gegen gesunde CD34+ HPCs unter der von untransduzierten Kontroll-Gamma-Delta-T-Zellen.