Corcept Therapeutics Incorporated gab positive Ergebnisse aus dem offenen Teil der zulassungsrelevanten Phase 3 GRACE-Studie mit dem firmeneigenen selektiven Cortisol-Modulator Relacorilant bei Patienten mit allen Ätiologien des endogenen Cushing-Syndroms (Hypercortisolismus) bekannt. GRACE besteht aus zwei Teilen. In der offenen Phase erhielten 152 Patienten mit Cushing-Syndrom und entweder Bluthochdruck, Hyperglykämie oder beidem Relacorilant für 22 Wochen.

Patienten, die bei einem oder beiden Symptomen eine vordefinierte Verbesserung aufwiesen, erhielten die Möglichkeit, an der randomisierten, doppelblinden Entzugsphase der Studie teilzunehmen, in der die Hälfte der Patienten weiterhin Relacorilant und die andere Hälfte 12 Wochen lang ein Placebo erhielt. Der primäre Endpunkt von GRACE ist die Aufrechterhaltung der Blutdruckkontrolle in der randomisierten Absetzphase, wobei die Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle den wichtigsten sekundären Endpunkt darstellt. Weitere wichtige sekundäre und explorative Endpunkte in der randomisierten Absetzphase sind Veränderungen des Gewichts, des Taillenumfangs, der kognitiven Beeinträchtigung und des Cushing-Scores für die Lebensqualität.

Die unten aufgeführten Daten stammen aus der offenen Phase von GRACE. Open-Label Ergebnisse: Die Patienten in der Open-Label-Phase wiesen klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen bei Bluthochdruck, Hyperglykämie und anderen wichtigen sekundären und explorativen Endpunkten auf. Das Medikament war gut verträglich, entsprechend dem bekannten Sicherheitsprofil von Relacorilant.

Aufgrund des einzigartigen Wirkmechanismus von Relacorilant wurde die beobachtete Wirksamkeit ohne Anstieg der Cortisolkonzentration und ohne durch Relacorilant verursachte Hypokaliämie erzielt. Außerdem wurden keine Fälle von relacorilant-induzierter Endometriumhypertrophie mit oder ohne vaginale Blutungen beobachtet, und es gab auch keine Fälle von Nebenniereninsuffizienz oder QT-Verlängerung (unabhängig bestätigt). Bluthochdruck: Bei allen Patienten mit Bluthochdruck wurden rasche und anhaltende Verbesserungen des systolischen Blutdrucks (SBP) und des diastolischen Blutdrucks (DBP) beobachtet, mit einer Verbesserung des mittleren SBP um 7,9 mm Hg und des mittleren DBP um 5,4 mm Hg nach 22 Wochen (p-Werte: < 0,0001).

Während der offenen Phase erfüllten 63% der Patienten mit Bluthochdruck die Ansprechkriterien der Studie. Bei den Patienten, die in die randomisierte Entzugsphase eintraten, waren die beobachteten Verbesserungen des Bluthochdrucks sogar noch größer, mit Verbesserungen des mittleren SBP von 12,6 mm Hg und des mittleren DBP von 8,3 mm Hg nach 22 Wochen (p-Werte: < 0,0001). Um die Genauigkeit zu gewährleisten, wurde der Bluthochdruck durch eine 24-stündige ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) gemessen.

Hyperglykämie: Der Glukosestoffwechsel wurde mit mehreren diagnostischen Tests gemessen, darunter der orale Glukosetoleranztest (Glukosefläche unter der Kurve oder AUCglucose), Hämoglobin A1C (HbA1c) und Nüchternglukose. Klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen des Glukosestoffwechsels wurden bei allen Patienten mit Hyperglykämie beobachtet, d.h. bei Patienten mit Diabetes und gestörter Glukosetoleranz (Prä-Diabetes). Die Daten zeigten Verbesserungen der mittleren AUCglucose von 3,3 h mmol/L, des mittleren HbA1c von 0,3% und der mittleren Nüchternglucose von 12,4 mg/dL nach 22 Wochen (p-Werte: < 0,0001, 0,03 bzw. 0,03).

Während der offenen Phase erfüllten 50% der Patienten mit Hyperglykämie die Kriterien für das Ansprechen auf die Studie. Bei den Patienten, die in die randomisierte Absetzphase eintraten, waren die beobachteten Verbesserungen der Hyperglykämie sogar noch größer, mit Verbesserungen der mittleren AUCglucose von 6,2 mmol/L, des mittleren HbA1c von 0,7% und des mittleren Nüchternblutzuckers von 25,2 mg/dL nach 22 Wochen (p-Werte: < 0,0001, < 0,0001 bzw. 0,006). Andere Symptome des Cushing-Syndroms: Statistisch signifikante Verbesserungen bei anderen Symptomen des Cushing-Syndroms, einschließlich Körpergewicht, Taillenumfang, Kognition (bewertet durch den Trail Making Test) und Cushing Quality of Life Score, wurden bei allen Patienten während der offenen Phase der Studie beobachtet (alle p-Werte: < 0,0001).

Sicherheit: Relacorilant wurde gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren leichte bis mittelschwere Übelkeit, Ödeme, Schmerzen in den Extremitäten und im Rücken sowie Müdigkeit. Diese Symptome entsprechen dem Kortisolentzug, den viele Patienten nach einem chirurgischen Eingriff oder dem Beginn einer medikamentösen Therapie zur Behandlung des Hyperkortisolismus erleben. Es gab keine Erhöhungen der Kortisolkonzentrationen und keine durch Relacorilant induzierte Hypokaliämie.

Außerdem wurden keine Fälle von relacorilant-induzierter Endometriumhypertrophie mit oder ohne vaginale Blutungen, Nebenniereninsuffizienz oder QT-Verlängerung (unabhängig bestätigt) gemeldet.