Cardiff Oncology, Inc. gab die Präsentation von fünf Abstracts auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) bekannt, die vom 5. bis 10. April 2024 in San Diego, Kalifornien, stattfindet. In ihrer Kombination unterstreichen die Abstracts das bedeutende Potenzial des Leitmoleküls Onvansertib des Unternehmens bei metastasiertem Darmkrebs (mCRC) und anderen Krebsarten. Eine klinische Studie der Phase 1b/2 mit Onvansertib in Kombination mit FOLFIRI/Bev enthüllte eine neue Rolle von PLK1 bei der Regulierung des Hypoxie-Signalwegs bei KRAS-mutiertem metastasiertem Darmkrebs: Bev-naive Patienten, die mit Onvansertib + FOLFIRI/Bev behandelt wurden, zeigten eine signifikant höhere Gesamtansprechrate [odds ratio=13,64, p < 0,001] und ein längeres PFS [hazard ratio=0,21, p=0,003] im Vergleich zu Bev-exponierten Patienten.

Onvansertib reduzierte als Einzelwirkstoff die Vaskularisierung des Tumors und die Kombination von Onvansertib und Bev führte zu einem stärkeren Rückgang der Vaskularisierung des Tumors. In vitro hemmte Onvansertib die Aktivierung des Hypoxie-Signalwegs durch die Regulierung des Transkriptionsfaktors HIF1a und seiner nachgeschalteten Ziele. Insgesamt stützen die aktualisierten klinischen und präklinischen Daten die laufende CRDF-004, eine Phase-2-Studie mit Onvansertib + Chemo/Bev für die Erstlinienbehandlung von RAS-mutierten mCRC-Patienten, die per definitionem Bev-naiv sind.

Eine randomisierte, offene Phase-2-Studie zu Onvansertib in Kombination mit Standard-of-Care (SoC) gegenüber SoC allein zur Erstlinienbehandlung von RAS-mutiertem metastasiertem kolorektalem Krebs: CRDF-004 ist eine randomisierte Phase-2-Studie, in der vorläufige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit gewonnen und zwei verschiedene Dosierungen von Onvansertib untersucht werden, um eine optimale Dosis zu ermitteln. Onvansertib wird der Standardtherapie bestehend aus FOLFIRI plus bev oder FOLFOX plus bev hinzugefügt. Insgesamt 90 Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhalten entweder 20 mg Onvansertib plus Standardtherapie, 30 mg Onvansertib plus Standardtherapie oder Standardtherapie allein.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die objektive Ansprechrate (ORR), und die wichtigsten sekundären Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Dauer des Ansprechens (DoR). Der PLK1-Inhibitor Onvansertib ist als Monotherapie und in Kombination mit Cetuximab bei Xenotransplantaten von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp wirksam: Onvansertib als Monotherapie führte in 70% (14/20) der getesteten RAS WT mCRC-Patienten-Xenograft-Modelle (PDX) erfolgreich zur Tumorstilllegung oder -rückbildung. Dazu gehörten sowohl Modelle, die empfindlich auf Cetuximab reagierten (5/7, 71%) als auch solche, die resistent gegen Cetuximab waren (9/13, 69%).

Onvansertib in Kombination mit Cetuximab führte in 90% (18/20) der getesteten Modelle zu einem Stillstand oder einer Rückbildung des Tumors. Insgesamt war die Antitumoraktivität der Kombination im Vergleich zu einer Monotherapie mit einem der beiden Wirkstoffe sowohl bei Cetuximab-empfindlichen als auch bei resistenten Modellen überlegen.