Bolt Biotherapeutics, Inc. hat auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2023, der vom 20. bis 24. Oktober 2023 in Madrid, Spanien, stattfindet, aktualisierte Daten aus der Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit BDC-1001 vorgestellt. BDC-1001 ist ein immunstimulierendes Antikörperkonjugat (ISAC), das sich in der Entwicklung für die Behandlung von Patienten mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-positivem Krebs befindet. BDC-1001 besteht aus einem auf HER2 abzielenden Biosimilar von Trastuzumab, das mit einem nicht spaltbaren Linker an einen proprietären TLR7/8-Agonisten konjugiert ist.

In die Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie wurden 131 Patienten mit 16 verschiedenen HER2-exprimierenden soliden Tumorarten in 18 Dosisstufen in zwei Armen aufgenommen, als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie hatten alle Patienten Anzeichen einer Tumorprogression nach vorherigen Standardbehandlungen, und die Mehrheit der Patienten war stark vorbehandelt. Die wichtigsten Ergebnisse der aktualisierten Phase-1-Studie zur Dosiseskalation von BDC-1001 sind im Folgenden zusammengefasst: Die Wirksamkeit von BDC-1001 hat sich seit den auf dem ASCO-Kongress im Juni 2023 vorgestellten Daten verbessert, mit einer neuen CR, zwei zusätzlichen langfristigen SDs und drei Patienten, die mindestens ein Jahr lang behandelt wurden. Am RP2D wurde eine CR im Monotherapie-Arm bei einem Patienten mit Speicheldrüsenkrebs und drei PRs am RP2D beobachtet; eine im Monotherapie-Arm bei einem Patienten mit Gallengangskrebs und zwei im Kombinationsarm bei Patienten mit Dickdarm- und Eierstockkrebs.

Die Ansprechrate am RP2D lag bei 29% der auswertbaren Patienten mit HER2-positiven Tumoren, sowohl in der Monotherapie (2/7, 29%) als auch in der Kombination mit Nivolumab (2/7, 29%). Am RP2D erreichten von den auswertbaren Patienten mit HER2-positiven Tumoren 43% (3/7) im Monotherapie-Arm und 57% (4/7) im Kombinations-Arm eine mindestens 24-wöchige Krankheitskontrolle und 57% (4/7) im Monotherapie-Arm und 71% (5/7) im Kombinations-Arm eine Tumorschrumpfung; BDC-1001 ist sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Nivolumab in allen Dosierungen und Zeitplänen weiterhin gut verträglich, wobei die Toxizität in Kombination mit BDC-1001 nicht zunahm. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren infusionsbedingte Reaktionen des Grades 1 oder 2, die bei 29,8% der Probanden beobachtet wurden. TEAEs des Grades 3 oder höher traten bei zehn Probanden (7,6%) auf, wobei es nur eine TEAE des Grades 4 und keine TEAE des Grades 5 gab. Die pharmakodynamischen Reaktionen sowohl im Plasma als auch im Gewebe standen im Einklang mit dem Wirkmechanismus eines ISAC.

Bei den vier Patienten mit klinischem Nutzen wurde eine statistisch signifikante Hochregulierung der Gensignatur des TLR-Signalwegs, der Gensignatur der angeborenen Immunität und des Phänotyps der T-Zell-Entzündung beobachtet. In den Kohorten mit einmal wöchentlicher Verabreichung wurden höhere Raten an unerwünschten Ereignissen im Vergleich zur Verabreichung alle zwei Wochen (q2w) beobachtet, darunter: BDC-1001-bezogene TEAEs des Grades 3 oder höher (10.0% versus 2,6%), LVEF-Senkungen des Grades 3 oder höher (7,5% versus 2,6%) und infusionsbedingte Reaktionen (40,0% versus 28,2%), was die Wahl von 20 mg/kg q2w als RP2D weiter unterstützt.