Bicycle Therapeutics plc gab bekannt, dass neue klinische Phase 1/2 Pharmakokinetik (PK) und Sicherheitsdaten für die Bicycle Toxin Conjugates® (BTC® Moleküle) BT8009 und BT5528, die differenzierte Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile zeigen, auf der Jahrestagung 2024 der American Society for Clinical Oncology (ASCO), die vom 31. Mai bis 4. Juni in Chicago stattfindet, vorgestellt werden. Das Unternehmen gab außerdem bekannt, dass Zelenectide Pevedotin der internationale Freiname (INN) für BT8009 ist und dass BT5528 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Fast-Track-Zulassung für die Behandlung erwachsener Patienten mit bereits behandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) erhalten hat. Die Forscher von Bicycle Therapeutics und ihre Mitarbeiter wollten das PK-Verhalten von BTC-Molekülen mit dem MMAE-haltigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Enfortumab Vedotin (EV) vergleichen.

Zu diesem Zweck entwickelten die Forscher PK-Modelle und simulierten die PK-Expositionen über einen 28-tägigen Zyklus für Zelenectide Pevedotin (5 mg/m2 einmal wöchentlich) und BT5528 (5 mg/m2 einmal wöchentlich) und verglichen sie mit den veröffentlichten PK-Parametern für EV (1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus). Die Ergebnisse zeigten: Die Halbwertszeit des BTC-Moleküls ist wesentlich kürzer als die von EV (< 1 Stunde gegenüber 3,6 Tagen), was zu einer weitgehenden Eliminierung des BTC-Moleküls innerhalb von Stunden nach der Verabreichung der Dosis führt und nicht erst nach Wochen. Auch die Halbwertszeit von MMAE ist nach der Verabreichung von BTC-Molekülen kürzer als bei EV (1,9 Tage gegenüber 2,6 Tagen)? was möglicherweise auf eine langsamere Freisetzung von MMAE aus dem ADC zurückzuführen ist.

Im Vergleich zu EV erreichten die BTC-Moleküle eine ähnliche PK-Exposition von unkonjugiertem MMAE über einen ?28-Tage-Zyklus, während die maximale Serumkonzentration (Cmax) für unkonjugiertes MMAE erhöht war, was möglicherweise zu einem schnellen Eindringen in das Tumorgewebe führte. Im Vergleich zu EV war die PK-Exposition von konjugiertem MMAE durch BTC-Moleküle wesentlich geringer, was möglicherweise die Toxizitäten begrenzt. Zelenectide Pevedotin und BT5528 zeigten weiterhin vielversprechende neue Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile. Es werden Daten von allen Patienten vorgelegt, die am Tag 1 des Zyklus mit Zelenectide Pevedotin 5 mg/m2 einmal wöchentlich als Monotherapie (Stand: 22. März 2024) und mit BT5528 6,5 mg/m2 alle zwei Wochen als Monotherapie (Stand: 14. März 2024) behandelt wurden.

Die Ergebnisse: Zelenectide Pevedotin-bezogene unerwünschte Ereignisse (AEs) traten bei 84% der Patienten auf, von denen 31% Grad =3 waren. BT5528-bedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 91% der Patienten auf, davon waren 22% vom Grad =3. Im Gegensatz zu ADCs traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wie periphere Neuropathie, Hautreaktionen, Augenerkrankungen und Hyperglykämie bei beiden BTC-Molekülen in relativ geringer Häufigkeit und Schwere auf.