Aprea Therapeutics, Inc. hat Einzelheiten zu vier Posterpräsentationen auf der laufenden Jahrestagung der American Association of Cancer Research bekannt gegeben, die vom 5. bis 10. April 2024 in San Diego, Kalifornien, stattfindet. Die Poster zeigen APR-1051, Apreas Inhibitor der nächsten Generation der WEE1-Kinase, sowie ein klinisches Update zu ATRN-119, seinem neuartigen makrozyklischen ATR-Inhibitor. Das Unternehmen präsentierte außerdem ein Poster, auf dem neue präklinische Daten zu einem makrozyklischen ATR-Inhibitor der nächsten Generation, ATRN-333, bei Glioblastomen vorgestellt wurden.

Der neuartige WEE1i, APR-1051, ist eine potenziell gut verträgliche und wirksame Behandlung für Cyclin E-überexprimierende Krebsarten. Dieses Poster fasst die präklinischen Daten zu APR-1051 zusammen. APR-1051 zeigt eine hohe Potenz zur WEE1-Hemmung in vitro, Selektivität ist der Schlüssel zum Erfolg.

APR-1051 zeigt eine geringe Off-Target-Hemmung der PLK-Kinasenfamilie. Um das Potenzial für eine Off-Target-Hemmung von Enzymen der PLK-Familie zu messen, wurden in vitro Experimente durchgeführt, um die IC50 von APR-1051 im Vergleich zu ZN-c3 (Zentalis Pharmaceuticals) zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten ein deutlich geringeres Off-Targeting von PLK1, PLK2 und PLK3, was durch höhere IC50-Werte für APR-1051 im Vergleich zu ZN-c3 angezeigt wurde.

IC50 von APR-1051 über IC50 von ZN-c3, PLK1: > 150-fach, PLK2: > 50-fach, PLK3: > 600-fach, Off-Targeting von PLK1 durch andere WEE1-Inhibitoren kann die Wirksamkeit dieser Medikamente beeinträchtigen. Ein Off-Targeting der PLK-Familie kann das Risiko erhöhen, PLK-assoziierte unerwünschte Wirkungen hervorzurufen. Cyclin E als potenzieller Biomarker für die Behandlung mit APR-1051, APR-1051 zeigte Wirksamkeit bei der Unterdrückung des Wachstums von Cyclin E-überexprimierenden Brust- und Eierstockkrebszelllinien.

Die Dosis und Dosierung von APR-1051, die eine signifikante Unterdrückung von CCNE1-amplifizierten hochgradigen serösen Eierstockkrebstumoren bei Mäusen bewirkt, ist gut verträglich. Die Anzahl der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen blieb nach einer 28-tägigen Behandlungsdauer in einem nicht pathogenen Bereich, was mit der vorgeschlagenen minimalen Off-Target PLK1-Inhibition übereinstimmt. APR-1051 wird möglicherweise eine geringe Kardiotoxizität aufweisen.

Die Hemmung von WEE1 durch APR-1051 erfolgt mit einer IC50, die im Durchschnitt 200-mal niedriger ist als die IC50 der Hemmung des hERG-Kaliumkanals. Starke Belege für eine Kombinationstherapie. APR-1051 wurde in Kombination mit Apreas ATR-Inhibitoren der zweiten Generation (ATRN-330 und ATRN-354) in xenotransplantierten Tumoren untersucht.

Die Ergebnisse zeigten eine höhere Anti-Tumor-Aktivität für die Kombinationen im Vergleich zu Vehikel oder Monotherapie. APR-1051 erhielt die FDA-Zulassung für eine klinische Studie und soll nun im Juni 2024 dem ersten Patienten verabreicht werden. Dieses Poster fasst die Strategie für die bevorstehende klinische Studie mit APR-1051 zusammen.

Ziel dieser ersten Phase-1-Studie am Menschen ist es, die Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufige Wirksamkeit von APR-1051 als Einzelwirkstoff bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, die krebsassoziierte Genveränderungen aufweisen, zu untersuchen (NCT06260514). Diese biomarkergesteuerte Studie wird Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren einschließen, die krebsassoziierte Genveränderungen aufweisen, wie CCNE1 oder CCNE2, FBXW7, PPP2R1A oder KRAS G12. APR-1051 wird einmal täglich über einen Zyklus von 28 Tagen oral verabreicht.

Die Studie wird aus zwei Teilen bestehen. Teil 1 ist eine Dosis-Eskalationsphase, in die bis zu 39 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die krebsassoziierte Genveränderungen aufweisen, aufgenommen werden sollen. In der Dosis-Eskalationsphase werden die ersten drei Dosisstufen mit beschleunigter Titration verabreicht, gefolgt von einem Bayesian Optimal Interval Design für die restlichen Dosisstufen.

Teil 2 (bis zu 40 Patienten) dient der Dosisoptimierung mit dem Ziel, die empfohlene Phase-2-Dosis auszuwählen. Die primären Ziele sind die Messung der Sicherheit, der dosisbegrenzenden Toxizitäten, der maximal verträglichen Dosis oder der maximal verabreichten Dosis (MTD/MAD) und der RP2D. Die sekundären Ziele sind die Bewertung der Pharmakokinetik und der vorläufigen Wirksamkeit gemäß den RECIST- oder PCWG3-Kriterien; die Pharmakodynamik ist ein exploratives Ziel. Die Aufnahme in die Studie wird voraussichtlich im zweiten Quartal 2024 beginnen.

Das MD Anderson Cancer Center ist der federführende Standort, und die Studie wird an 3 bis 10 Standorten in den USA durchgeführt. Dieses Poster berichtet über die laufende Phase-1-Studie von ATRN-119 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die spezifische DDR-Mutationen aufweisen (NCT04905914). Bis zum 12. März 2024 wurden 16 Patienten in die ersten fünf Kohorten der Dosiseskalationsphase (50 mg/Tag, 100 mg/Tag, 200 mg/Tag, 350 mg/Tag und 550 mg/Tag) aufgenommen. ATRN-119 wird täglich nach einem kontinuierlichen Schema verabreicht.

ATRN-119 hat sich als sicher und gut verträglich erwiesen. Bei Dosierungen von bis zu 550 mg einmal täglich gab es keine Anzeichen von hämatologischer Toxizität. Pharmakokinetische Studien zeigen, dass die Serumkonzentrationen von ATRN-119 bei der derzeit höchsten Dosierung (550 mg) in den erwarteten therapeutischen Bereich gelangen.

Das Unternehmen verfügt derzeit über eine FDA-Genehmigung für die Prüfung von Dosen bis zu 800 mg, wobei eine Protokolländerung geplant ist, um Dosen bis zu 1.300 mg hinzuzufügen. Es wurden erste Anzeichen eines klinischen Nutzens beobachtet. Zwei Patienten haben eine stabile Erkrankung (SD) erreicht ?

jeweils einer in der 50 mg- und 200 mg-Kohorte. Der letztgenannte Patient, der 200 mg/Tag erhielt, hatte an den Tagen 55, 112 und 168 eine stabile Erkrankung und wird seit dem Tag 188 weiter behandelt, ohne dass wesentliche unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden. Dieser Patient erhält nun gemäß dem Studienprotokoll 350 mg täglich und verträgt die Behandlung gut.

Die konvektionsgestützte Verabreichung eines neuartigen ATR-Inhibitors synergiert mit systemischem Lomustin für eine verbesserte Behandlung des Glioblastoms. Dieses Poster beschreibt einen Kombinationsansatz, bei dem ein makrozyklischer ATR-Inhibitor der nächsten Generation, ATRN-333, verwendet wird, um Glioblastom-Tumoren (GBM) für Lomustin, einen oralen DNA-Alkylierungsstoff, zu sensibilisieren. Die DNA-Schadensreaktion und DNA-Reparaturmechanismen wie der Ataxia-Telangiectasia- und Rad3-verwandte (ATR)-Stoffwechselweg sind wichtige Vermittler therapeutischer Reaktionen beim Glioblastom (GBM).

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die gezielte Behandlung von DNA-Reparaturproteinen neben den Standardtherapien eine vielversprechende Antitumorstrategie für diese Krankheit darstellt. Um die Schwierigkeiten zu überwinden, die mit der Verabreichung von Medikamenten an das Gehirn verbunden sind, wurde ein konvektionsverstärktes Verabreichungssystem (CED) in Verbindung mit der Nanopartikeltechnologie (NP) für die direkte intrakranielle Verabreichung von ATRN-333 an orthotopische GBM-Tumoren verwendet. Sowohl freies als auch NP-verkapseltes ATRN-333 zeigte eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der ATR-Funktion in zellbasierten Assays.

Es gab einen klaren synergistischen Effekt zwischen Lomustin und ATRN-333 in GBM-Zelllinien. ATRN-333 sensibilisierte in vivo sowohl flankale als auch intrakranielle Tumore effektiv für Lomustin. Bei der Verabreichung über CED zeigte ATRN-333 eine günstige intrakranielle Retention und war in Kombination mit Lomustin bei Mäusen gut verträglich.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombinationstherapie aus ATR-Inhibitor und Lomustin in Verbindung mit einer CED-Plattform einen wirksamen Weg zur Behandlung von GBM darstellt. Die Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung und den potenziellen klinischen Einsatz von ATRN-333 und anderen makrozyklischen ATR-Inhibitoren als Chemosensibilisatoren für Glioblastome.