Acasti Pharma Inc. gab bekannt, dass die vorläufigen Ergebnisse der pharmakokinetischen (PK) Überbrückungsstudie zur Bewertung der relativen Bioverfügbarkeit von GTX-101 im Vergleich zu dem in den USA gelisteten Referenzarzneimittel Bupivacain (subkutan injizierbar) alle primären Zielgrößen der Studie erfüllt haben. Der abschließende Bericht der klinischen Studie wird voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2023 bei der Gesellschaft eingehen. Diese PK-Studie war der nächste Schritt auf dem vorgeschlagenen 505(b)(2)-Zulassungsweg für GTX-101 und liefert wichtige Informationen über die Dosis und die Dosierungshäufigkeit beim Menschen für zukünftige geplante klinische Studien. GTX-101 ist eine neuartige Formulierung von Bupivacainhydrochlorid (HCl) für die topische Verabreichung über ein bioadhäsives,
filmbildendes Polymer zur Linderung von Schmerzen im Zusammenhang mit postherpetischer Neuralgie (PHN), einem anhaltenden und oft lähmenden neuropathischen Schmerz, der durch Nervenschäden infolge des Varizella-Zoster-Virus (Gürtelrose) verursacht wird und über Monate und sogar Jahre anhalten kann. Zu den potenziellen Vorteilen von GTX-101 könnten ein schnellerer Wirkungseintritt und eine längere Dauer der Schmerzlinderung im Vergleich zum Lidocain-Pflaster gehören. GTX-101 kann bequem auf die Haut gesprüht werden, wo auch immer der Schmerz auftritt. Auf der Grundlage des PK-Profils von Bupivacain ist das Unternehmen der Ansicht, dass GTX-101 möglicherweise nur ein- oder zweimal täglich auf die betroffene Stelle aufgetragen werden muss, um die Schmerzen rund um die Uhr zu lindern, obwohl dieses Dosierungsschema in zukünftigen klinischen Studien noch bestätigt werden muss. Auf der Grundlage dieses Produktprofils und unter der Voraussetzung eines erfolgreichen Entwicklungsprogramms ist das Unternehmen davon überzeugt, dass GTX-101 das Potenzial hat, als nicht-opioide Alternative zum Lidocain-Pflaster für PHN-Patienten, die unter diesen lähmenden Schmerzen leiden, eine entscheidende Rolle zu spielen. Bei der PK-Studie für GTX-101 handelte es sich um eine randomisierte 4-Kohorten-Parallelstudie der Phase 1 zur Bewertung der Pharmakokinetik, Dosisproportionalität, Sicherheit und Verträglichkeit von GTX-101 (Bupivacainhydrochlorid-Dosierspray) und subkutan injizierbarem Bupivacain bei 48 gesunden Probanden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von GTX-101 (50, 100 und 200 mg), die als Einzeldosis zur topischen Anwendung (Dosierspray) verabreicht wurden. Einzelheiten zum Studiendesign finden Sie auf ClinicalTrials.gov [1], Identifier: NCT05517486. An der Studie nahmen 48 gesunde erwachsene Probanden (24 Männer/24 Frauen, Durchschnittsalter = 36 Jahre) teil, und zwar 12 Probanden pro Kohorte. Die Probanden in den Kohorten 1, 2 und 3 erhielten GTX-101 in Form von 5, 10 oder 20 Sprühstößen (50, 100 bzw. 200 mg). Die Probanden in Kohorte 4 erhielten eine einzelne subkutane Injektion der aktiven Kontrollsubstanz in Höhe von 10 mg. Es ist wichtig zu wissen, dass eines der sekundären Ziele dieser Studie darin bestand, die Bioverfügbarkeit dieser beiden sehr unterschiedlichen Arten der Verabreichung zu vergleichen. Der erste Proband/die erste Dosis wurde am 26. Juli verabreicht und die Dosierungsphase der Studie wurde am 21. August 2022 abgeschlossen. Die Definitionen der Ergebnisse der GTX-101 PK-Studie und die vorläufigen Topline-Ergebnisse sind wie folgt: Cmax ist die maximale Konzentration, die bei Tmax zwischen 0 Stunden und 240 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments auftritt. Tmax ist der Zeitpunkt der maximalen Konzentration zwischen 0 Stunden und 240 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments. AUC last ist die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt der letzten Verabreichung bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration. AUC8 ist die Fläche unter der auf unendlich extrapolierten Konzentrationszeitkurve. Thalf ist die Zeit, die benötigt wird, um die Plasmakonzentration um 50% zu verringern. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von Bupivacain im Plasma (Tmax) nach der topischen Anwendung von GTX-101 in Einzeldosen von 50, 100 und 200 mg lag je nach Dosis zwischen 18 und 24 Stunden, während die mediane Tmax nach der subkutanen Injektion von 10 mg Bupivacain nur 23 Minuten betrug. Dieser Befund deutet darauf hin, dass das von GTX-101 verabreichte Bupivacain über einen langen Zeitraum in der Haut verbleibt und möglicherweise eine verlängerte schmerzlindernde Wirkung im besprühten Bereich hervorruft. Die Exposition gegenüber Bupivacain, gemessen an Cmax und AUC8 nach der topischen Anwendung von GTX-101 als Einzeldosis von 50, 100 und 200 mg, nahm mit steigender Dosis zu. Dies war vorhersehbar und zu erwarten. Die systemische Exposition gegenüber Bupivacain nach einer Dosis von 200 mg GTX-101 war: Etwa 29-mal geringer als eine subkutane Einzeldosis von 10 mg Bupivacain, basierend auf Cmax und
Etwa 6-mal geringer als eine subkutane Einzeldosis von 10 mg Bupivacain, basierend auf AUC 8. Diese Ergebnisse entsprechen einer erhöhten Sicherheitsspanne für GTX-101 in Bezug auf das Toxizitätsrisiko. Postherpetische Neuralgie (PHN) ist ein neuropathischer Schmerz, der durch eine Schädigung durch das Varizella-Zoster-Virus verursacht wird. Nach einer primären Varizelleninfektion (Windpocken) kann das Varizella-Zoster-Virus viele Jahre lang persistent, aber klinisch latent in den sensorischen Nervenganglien verbleiben, bevor es reaktiviert wird und sich klinisch als Herpes zoster (Gürtelrose) manifestiert. Trotz der Heilung des Herpes zoster können die Schmerzen über Monate oder sogar Jahre anhalten. Diese PHN ist die häufigste und schwächste Komplikation des Herpes zoster. Die postherpetische Neuralgie geht mit erheblichen Funktionseinbußen und einer verminderten Lebensqualität einher, insbesondere bei älteren Menschen, und ist sehr behandlungsresistent. Da die PHN häufig gegen pharmakologische Behandlungen resistent ist, wird häufig eine multimodale analgetische Behandlungsstrategie angewandt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit des
Medikamentenschemas auszugleichen, dessen Nebenwirkungen einschränkend sein können und selbst die Lebensqualität und die Compliance der Patienten beeinträchtigen können. Die postherpetische Neuralgie tritt am häufigsten bei älteren Menschen auf, denen oft eine große Anzahl von Medikamenten verschrieben wird. Daher wäre die Verwendung eines lang wirkenden topischen Analgetikums mit minimalem Risiko einer systemischen Toxizität von Vorteil.