Taysha Gene Therapies, Inc. gab positive längerfristige klinische Daten aus der laufenden REVEAL Phase 1/2 Studie für Jugendliche und Erwachsene sowie erste klinische Daten aus der REVEAL Phase 1/2 Studie für Kinder zur Bewertung von TSHA-102 bei Rett-Syndrom bekannt. Elsa Rossignol, M.D., FRCP, FAAP, außerordentliche Professorin für Neurowissenschaften und Pädiatrie an der Université de Montréal und leitende Prüfärztin der REVEAL-Studie für Jugendliche und Erwachsene. REVEAL Phase 1/2-Studie für Jugendliche und Erwachsene (Kanada und USA): eine erstmals am Menschen durchgeführte, offene, randomisierte Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von TSHA-102 bei weiblichen Jugendlichen und Erwachsenen ab 12 Jahren mit Rett-Syndrom aufgrund einer MECP2-Funktionsverlustmutation.

TSHA-102 wird als einzelne lumbale intrathekale Injektion verabreicht. Bei der Dosiseskalation werden zwei Dosisstufen von TSHA-102 nacheinander getestet. Die maximal verträgliche Dosis (MTD) oder die maximal verabreichte Dosis (MAD), die in Teil A ermittelt wurde, wird dann während der Dosissteigerung in Teil B der Studie verabreicht.

Abgeschlossene Dosierung in Kohorte eins (niedrige Dosis, n=2) von 5.7x1014 gesamt vg Dosierung des ersten Patienten in Kohorte zwei (hohe Dosis, n=3) von 1x1015 gesamt vg im zweiten Quartal 2024 Erste verfügbare Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus Kohorte zwei werden in der zweiten Jahreshälfte 2024 erwartet Längerfristige Daten des ersten erwachsenen Patienten (20 Jahre alt; große MECP2-Deletion; assoziiert mit schwerem Phänotyp) und dem zweiten erwachsenen Patienten (21 Jahre alt; Missense-MECP2-Mutation; assoziiert mit milderem Phänotyp) mit späten motorischen Verschlechterungen und Rett-Syndrom im vierten Stadium, die mit TSHA-102 in der Niedrigdosis-Kohorte behandelt wurden: Allgemein gut verträglich, keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit TSHA-102 oder dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) bei der 52-Wochen-Bewertung nach der Behandlung bei Patient eins und bei der 36-Wochen-Bewertung nach der Behandlung bei Patient zwei Anhaltende und neue Verbesserungen in mehreren klinischen Bereichen im Vergleich zum Ausgangswert bei Patient eins, basierend auf klinischen Beobachtungen, die vom Principal Investigator (PI) berichtet wurden, einschließlich: Motorische Fähigkeiten: Verbesserung der Handfunktion und Erlangung der Fähigkeit, zum ersten Mal seit über einem Jahrzehnt ohne fremde Hilfe zu sitzen und die Beine zu bewegen (Patient eins) und Verbesserung der Handstereotypien zum ersten Mal seit der Rückbildung im Alter von drei Jahren und Verbesserung der Körperhaltung und Stabilität (Patient zwei) Kommunikation/Sozialisation: Verbesserung des sozialen Interesses, der Vokalisation und der Fähigkeit, ein Kommunikationsgerät mit Blickkontakt zu benutzen (Patient eins) und Verbesserung des sozialen Interesses mit verstärkter Reaktion auf gesprochene Worte und Blickkontakt (Patient zwei) Autonome Funktion: verbesserte Atemmuster, normalisierte Schlafqualität/-dauer zum ersten Mal seit 20 Jahren und verbesserte Durchblutung (Patient eins) und verbesserte Atemmuster und Durchblutung (Patient zwei) Anfälle: stabile Anfallsereignisse (Patient eins) und signifikant reduzierte Anfallsereignisse (Patient zwei) Anfallstagebuch und Berichte der Betreuer: Patient eins in Woche 52 nach der Behandlung: stabile Anfallsereignisse bei niedrigerer Dosierung der Antiepileptika im Vergleich zum Ausgangswert Patient zwei in Woche 36 nach der Behandlung: signifikant reduzierte Anfallsereignisse bei 25 % niedrigerer Dosierung der Antiepileptika im Vergleich zum Ausgangswert (2-4 Anfälle pro Woche) und 8,5 Monate Anfallsfreiheit Klinische Verbesserungen bei mehreren Wirksamkeitsmessungen im Vergleich zum Ausgangswert sind Patient eins in Woche 52 nach der Behandlung: Anhaltende Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks (CGI-I), des klinischen Gesamteindrucks (CGI-S) und des Anfallstagebuchs, mit neuer Verbesserung des Revised Motor Behavior Assessment (R-MBA), der Verbesserung des elterlichen Gesamteindrucks (PGI-I) und des Rett-Syndrom-Verhaltensfragebogens (RSBQ) nach Abschluss der Steroid- und Sirolimus-Taperung Patient zwei in Woche 25 nach der Behandlung: Anhaltende Verbesserung in CGI-I und PGI-I, mit neuer Verbesserung in R-MBA und Seizure Diaries nach Abschluss des Steroid-Tapers REVEAL Phase 1/2 Pediatric Trial (U.S. und U.K.): eine offene, randomisierte, Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von TSHA-102 bei weiblichen Kindern mit Rett-Syndrom aufgrund einer MECP2 Loss-of-Function-Mutation. TSHA-102 wird als einzelne lumbale intrathekale Injektion verabreicht. Teil A der Studie konzentriert sich auf die Bestimmung von MAD und MTD bei Patienten im Alter von 5 bis 8 Jahren.

Teil B ist die Dosisausweitungsphase und wird TSHA-102 bei der MAD oder MTD in zwei Alterskohorten (5 bis 8 Jahre und 3 bis 5 Jahre) untersuchen. Abschluss der Dosierung in Kohorte eins (niedrige Dosis, n=2) mit 5,7x1014 Gesamtvolumina erhielt die Zustimmung des IDMC zum Antrag des Unternehmens auf vorzeitigen Wechsel zu Kohorte eins.Antrag des Unternehmens auf vorzeitigen Übergang zu Kohorte zwei (hohe Dosis, n=3) mit 1x1015 Gesamtvolumina, wobei die Dosierung nach der IDMC-Prüfung der 42-Tage-Sicherheitsdaten des ersten hochdosierten Patienten in der Studie mit Jugendlichen und Erwachsenen erfolgen soll Dosierung des ersten pädiatrischen Patienten in Kohorte zwei voraussichtlich im dritten Quartal 2024 Erste verfügbare Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus Kohorte zwei voraussichtlich in der zweiten Hälfte 2024. Längerfristige Daten des ersten erwachsenen Patienten (20 Jahre alt; große MECP2-Deletion; assoziiert mit schwerem Phänotyp) und des zweiten erwachsenen Patienten (21 Jahre alt; Missense-MECP2-Mutation; assoziiert mit milderem Phänotyp) mit späten motorischen Verschlechterungen und Rett-Syndrom im vierten Stadium, die mit TSHA-102 in der niedrig dosierten Kohorte behandelt wurden: Allgemein gut verträglich, keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit TSHA-102 oder dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) bei der 52-Wochen-Bewertung nach der Behandlung bei Patient eins und bei der 36-Wochen-Bewertung nach der Behandlung bei Patient zwei Anhaltende und neue Verbesserungen in mehreren klinischen Bereichen im Vergleich zum Ausgangswert bei Patient eins, basierend auf klinischen Beobachtungen, die vom Principal Investigator (PI) berichtet wurden, einschließlich: Motorische Fähigkeiten: Verbesserung der Handfunktion und Erlangung der Fähigkeit, zum ersten Mal seit über einem Jahrzehnt ohne fremde Hilfe zu sitzen und die Beine zu bewegen (Patient eins) und Verbesserung der Handstereotypien zum ersten Mal seit der Rückbildung im Alter von drei Jahren und Verbesserung der Körperhaltung und Stabilität (Patient zwei) Kommunikation/Sozialisation: Verbesserung des sozialen Interesses, der Vokalisation und der Fähigkeit, ein Kommunikationsgerät mit Blickkontakt zu benutzen (Patient eins) und Verbesserung des sozialen Interesses mit verstärkter Reaktion auf gesprochene Worte und Blickkontakt (Patient zwei) Autonome Funktion: verbesserte Atemmuster, normalisierte Schlafqualität/-dauer zum ersten Mal seit 20 Jahren und verbesserte Durchblutung (Patient eins) und verbesserte Atemmuster und Durchblutung (Patient zwei) Anfälle: stabile Anfallsereignisse (Patient eins) und signifikant reduzierte Anfallsereignisse (Patient zwei) Anfallstagebuch und Berichte der Betreuer: Patient eins in Woche 52 nach der Behandlung: stabile Anfallsereignisse bei geringerer Dosierung der Antiepileptika im Vergleich zum Ausgangswert Patient zwei in Woche 36 nach der Behandlung: signifikant reduzierte Anfallsereignisse bei 25% geringerer Dosierung der Antiepileptika im Vergleich zum Ausgangswert (2-4 Anfälle pro Woche), seit 8,5 Monaten anfallsfrei.