Repare Therapeutics Inc. präsentierte erste Daten aus seiner laufenden klinischen Phase 1/2 TRESR-Studie, in der Camonsertib (RP-3500/RG6526, in Partnerschaft mit Roche), ein potenter und selektiver oraler niedermolekularer Inhibitor von ATR (Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related protein kinase), in Kombination mit einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitor (PARPi), Talazoparib, sowie erste Daten aus der laufenden klinischen Phase-1b/2-Studie ATTACC, in der Camonsertib in Kombination mit zwei weiteren PARPis, Niraparib oder Olaparib, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wird. Die Daten zu den neuartigen Kombinationen aus niedrigen Dosen von Camonsertib und drei verschiedenen PARPis werden auf der AACR-Jahrestagung 2023 in einer klinischen Plenarsitzung mit dem Titel oSafety and efficacy of three PARP inhibitors (PARPi) combined with the ataxia telangiectasia- and Rad3-related kinase inhibitor (ATRi) camonsertib in patients (pts) with solid tumors harboring DNA damage response (DDR) alterationso (abstract presentation number CT018) vorgestellt. Diese Studienpopulation umfasste Patienten mit einem breiten Spektrum von historisch schwierig zu behandelnden Tumoren, einschließlich Patienten mit platinresistenten Tumoren, Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit PARPis entweder wiederaufgetreten oder fortgeschritten waren, und Patienten, die bekannte BRCA-Reversionsmutationen entwickelt hatten.

Erste wichtige Erkenntnisse aus den TRESR Phase 1/2 und ATTACC 1b/2 PARPi-Kombinationsstudien: TRESR (NCT04497116) ist eine erstmals beim Menschen durchgeführte, multizentrische, offene Phase 1/2 Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie, die darauf abzielt, die empfohlene Phase 2-Dosis und den Zeitplan festzulegen, die Sicherheit und Pharmakokinetik zu bewerten und eine vorläufige Anti-Tumor-Aktivität in Verbindung mit Camonsertib zu identifizieren, das allein und in Kombination mit Talazoparib oder in Kombination mit Gemcitabin verabreicht wird. ATTACC (NCT04972110) ist eine multizentrische, offene Phase-1b/2-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie, in der die Sicherheit und Pharmakokinetik von Camonsertib in Kombination mit Niraparib oder Olaparib untersucht und eine vorläufige Anti-Tumor-Aktivität festgestellt werden soll. In der klinischen Plenarsitzung wurden die ersten Ergebnisse der Phase-1/2-Kombinationsstudie mit 107 Patienten vorgestellt, von denen 90 Patienten, die mindestens 13 Wochen vor dem Stichtag am 27. Februar 2023 behandelt wurden, für die Wirksamkeit auswertbar waren.

Zu den wichtigsten Highlights der auf der AACR-Jahrestagung 2023 vorgestellten Daten gehören: Die Camonsertib-Kombination führte zu einem dauerhaften klinischen Nutzen bei allen Tumorarten und verschiedenen genomischen Veränderungen, unabhängig von der Wahl des PARPi und dem Vorliegen einer Platinresistenz. Die Gesamtrate des klinischen Nutzens (CBR) für alle Patienten betrug 48%. Patienten mit platinresistenten Tumoren hatten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 12% und eine CBR von 49% und profitierten in ähnlicher Weise wie Patienten mit nicht platinresistenten Tumoren (ORR 13%, CBR 46%).

Überzeugende Ergebnisse wurden insbesondere bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs (n = 19) beobachtet. Bei diesen Patienten lag die Gesamtansprechrate bei 32%, die CBR bei 58% und das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei etwa 7 Monaten, wobei die Behandlung >16 Wochen dauerte und bei 9 Patienten noch andauerte. Das frühe molekulare Ansprechen auf ctDNA bei 66% (31/47) der auswertbaren Patienten bestätigt die antitumorale Aktivität der niedrig dosierten, intermittierenden PARPi + ATRi-Therapie.

Die molekulare Ansprechrate (MRR) war bei Patienten mit klinischem Nutzen (83%) signifikant höher als bei Patienten ohne Nutzen (48%; p=0,015), was den Behandlungseffekt bestätigt. Molekulare Reaktionen wurden bei Patienten mit vorheriger PARPi-Exposition (57%) und Platinresistenz (64%) beobachtet. Camonsertib-Kombinationen scheinen gut verträglich zu sein.

Die dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) bei 68 Patienten, die mit den vorgeschlagenen Kombinationsdosen behandelt wurden, betrafen ausschließlich Myelotoxizität (Anämie Grad 3+ 3%, Thrombozytopenie 6%, Neutropenie 7% und febrile Neutropenie 3%). Bei der Verabreichung der PARPis in den evaluierten Dosierungen waren keine prophylaktischen Wachstumsfaktoren erforderlich.