Olema Pharmaceuticals, Inc. gab die Ergebnisse einer klinischen Dosis-Eskalationsstudie der Phase 1b mit OP-1250, dem vollständigen Östrogenrezeptor (ER)-Antagonisten (CERAN) und selektiven ER-Degradierer (SERD) des Unternehmens, in Kombination mit Palbociclib, einem CDK 4/6-Inhibitor, zur Behandlung von metastasiertem ER+/HER2- Brustkrebs bekannt. Diese Ergebnisse (Stand: 12. September 2022) wurden in einer Postersitzung auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2022 (SABCS) im Henry B. Gonzalez Convention Center in San Antonio, Texas, vorgestellt. Das Poster mit dem Titel oA Phase 1b/2 Dosis-Eskalations- und Dosis-Erweiterungsstudie von OP-1250, einem oralen kompletten Östrogenrezeptor-Antagonisten (CERAN)/selektiven Östrogenrezeptor-Degrader (SERD), in Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem Brustkrebs (OP-1250-002; NCT05266105)o, hob hervor, dass: Bei 12 Patientinnen ist die Kombination von bis zu 120 mg OP-1250 mit 125 mg Palbociclib sicher und gut verträglich, ohne dass es zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kommt, ohne dass der Stoffwechsel von Palbociclib beeinträchtigt wird, und die Exposition von OP-1250 in Kombination mit Palbociclib stimmt mit den beobachteten OP-1250-Expositionswerten in der Monotherapie überein.

Es gab keinen dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads von unerwünschten Ereignissen, und die beobachteten Neutropenien entsprechen dem erwarteten Profil von Palbociclib plus endokriner Therapie. Klinische Ergebnisse der Phase 1b: Rekrutierung: Zum Stichtag 12. September 2022 wurden 12 Patientinnen mit rezidiviertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2-Brustkrebs in vier Dosis-Eskalations-Kohorten behandelt: drei Patientinnen pro Kohorte mit 30, 60, 90 und 120 mg in Kombination mit Palbociclib 125 mg. Zehn der 12 Patienten hatten zuvor eine Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten, darunter acht Patienten, die zuvor CDK4/6-Inhibitoren erhalten hatten und neun Patienten, die zuvor eine endokrine Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten hatten.

Von den 11 Patienten, deren zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) untersucht wurde, wiesen 36% bei Studienbeginn aktivierende Mutationen in ESR1 auf. Pharmakokinetik: OP-1250 wies eine günstige Pharmakokinetik auf, die durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit, eine dosisproportionale Exposition und eine lange Halbwertszeit von acht Tagen gekennzeichnet war, wobei die Steady-State-Plasmaspiegel nur eine minimale Variabilität von Peak-to-Trough aufwiesen, was eine konsistente Hemmung von ER über das gesamte Dosierungsintervall ermöglichte. Es wurde keine DDI zwischen Palbociclib und OP-1250 im Dosisbereich von 30 mg bis 120 mg beobachtet.

Palbociclib hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber OP-1250 im Vergleich zur Monotherapie, und OP-1250 hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Palbociclib 125 mg im Vergleich zu den veröffentlichten Konzentrationen. Sicherheit und Verträglichkeit: Die Behandlung mit OP-1250 bis zur empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von 120 mg war sicher und gut verträglich, ohne dosislimitierende Toxizitäten, und die maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde nicht erreicht. Die Mehrheit der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Grad 1 oder 2, und eine Erhöhung der Dosis führte nicht zu einer Zunahme der Häufigkeit der Ereignisse.

Bei keinem Patienten wurde die Dosis von OP-1250 reduziert, und kein Patient brach die Behandlung mit OP-1250 aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, einschließlich Neutropenie, ab. Die beobachteten Neutropenie-Ereignisse entsprachen dem erwarteten Profil von Palbociclib plus einer endokrinen Therapie. Es gab keine Neutropenie des Grades 4 und acht von 12 Patienten meldeten eine Neutropenie des Grades 3, eine Rate, die mit der von der FDA genehmigten Zulassung von Palbociclib plus einem endokrinen Wirkstoff übereinstimmt.

Ergebnisse der präklinischen Kombinationsstudie: Ein zweites Poster mit dem Titel oCombination of complete estrogen receptor antagonist, OP-1250, and CDK4/6 inhibitors enhances tumor suppression and inhibition of cell cycle-related gene expressiono wurde auf der SABCS präsentiert und hob präklinische Daten hervor, die zeigen, dass die Kombination von OP-1250 und CDK4/6-Inhibitoren, Palbociclib und Ribociclib, zu einer stärkeren Unterdrückung der Transkription im Zusammenhang mit der Zellzyklusprogression führt als die Summe der Monotherapien.