Olema Pharmaceuticals, Inc. gab Zwischenergebnisse aus einer laufenden klinischen Studie der Phase 1b/2 zu Palazestrant (OP-1250) in Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib zur Behandlung von metastasierendem ER+/HER2- Brustkrebs bekannt. Diese Ergebnisse (Stand: 13. März 2024) werden am 16. Mai 2024 in einer Postersitzung auf dem ESMO Breast Cancer Annual Congress 2024 in Berlin (ESMO Breast) vorgestellt. Das Poster mit dem Titel "A Phase 1b/2 Study of Palazestrant (OP-1250) in Combination with Ribociclib in Patients with Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, Advanced and/or Metastatic Breast Cancer" hebt hervor, dass: Bei 50 behandelten Patientinnen wurde die Kombination von bis zu 120 mg Palazestrant mit der vollen und zugelassenen Dosis von 600 mg Ribociclib täglich gut vertragen, wobei keine neuen Sicherheitssignale oder eine Verstärkung der Toxizität auftraten und das allgemeine Sicherheitsprofil mit dem etablierten Sicherheitsprofil von Ribociclib plus einer endokrinen Therapie übereinstimmte.

Palazestrant hatte keinen Einfluss auf die Medikamentenexposition von Ribociclib und Ribociclib hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Medikamentenexposition von Palazestrant. Bisher wurde eine vielversprechende vorläufige Wirksamkeit mit einer klinischen Nutzenrate (CBR) von 85% bei allen CBR-fähigen Patientinnen (11/13), 83% bei ESR1-mutierten Patientinnen (5/6), 86% bei ESR1-Wildtyp-Patientinnen (6/7) und 83% bei Patientinnen mit vorherigem CDK4/6-Inhibitor (10/12) beobachtet. Teilansprachen wurden bei fünf Patienten (2 bestätigte, 3 unbestätigte) unter 23 Patienten mit auswertbarem Ansprechen beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen die weitere klinische Entwicklung von Palazestrant in Kombination mit Ribociclib für die Erstlinienbehandlung von ER+/HER2-fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Ergebnisse der klinischen Phase 1b/2-Studie: Rekrutierung: Zum Stichtag 13. März 2024 wurden 50 Patientinnen mit rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2- Brustkrebs mit mindestens vierwöchiger Nachbeobachtungszeit mit Palazestrant (3 Patientinnen mit je 30 mg einmal täglich und 60 mg einmal täglich, 44 Patientinnen mit der von Palazestrant empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von 120 mg einmal täglich) plus Ribociclib 600 mg einmal täglich (drei Wochen gefolgt von einer Woche Behandlungspause) behandelt. Die Mehrheit der Patientinnen (37 oder 74%) war 2nd/3rd line+, wobei 37 (74%) Patientinnen zuvor eine endokrine Therapie für metastasierenden Brustkrebs erhalten hatten, 35 (70%) Patientinnen hatten zuvor CDK4/6-Inhibitoren erhalten (11 oder 22% hatten zuvor zwei Linien von CDK4/6-Inhibitoren erhalten) und neun (18%) Patientinnen hatten eine Chemotherapie für metastasierenden Brustkrebs erhalten.

Von den 48 Patienten, deren zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs untersucht wurde, wiesen 27% zu Studienbeginn aktivierende Mutationen in ESR1 auf. Die Studie ist nun mit 60 Patienten vollständig abgeschlossen. Pharmakokinetik: Palazestrant zeigte eine günstige Pharmakokinetik, die sich durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit, eine dosisproportionale Exposition und eine Halbwertszeit von acht Tagen als Einzelwirkstoff auszeichnete, wobei die Steady-State-Plasmaspiegel eine minimale Peak-to-Trough-Variabilität aufwiesen, was eine konsistente Hemmung von ER über das gesamte Dosierungsintervall ermöglichte.

Palazestrant hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib 600 mg im Vergleich zu den veröffentlichten Expositionsdaten für Ribociclib als Einzelwirkstoff. Die Steady-State-Trogwerte zeigten keinen klinisch signifikanten Unterschied zwischen der Kombination und dem Einzelwirkstoff Palazestrant. Sicherheit und Verträglichkeit: Die Behandlung mit Palazestrant bis zur RP2D von 120 mg wurde gut vertragen, es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten, und die maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.

Die Mehrheit der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Grad 1 oder 2, und der Schweregrad und die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse entsprachen dem erwarteten Sicherheitsprofil von Ribociclib plus endokriner Therapie. Bei zehn Patientinnen wurde nur die Dosis von Ribociclib reduziert, und zwar aufgrund von QTcF-Verlängerung (n=4), Neutropenie (n=4) oder Müdigkeit (n=2). Keine Patientin brach Palazestrant aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses ab, und zwei Patientinnen brachen Ribociclib wegen Neutropenie ab, ohne Palazestrant in der 120-mg-Kohorte abzusetzen.

Die Neutropenie war bei allen Patienten reversibel und der Zeitpunkt des Auftretens stand im Einklang mit einer Ribociclib-bedingten Neutropenie. Wirksamkeit: In einem reifenden Datensatz zeigte Palazestrant Anti-Tumor-Aktivität und verlängerte Krankheitsstabilisierung bei Patientinnen mit ESR1-Wildtyp und ESR1-aktivierenden Mutationen bei Studienbeginn sowie bei Patientinnen, die zuvor mit einer oder zwei Linien von CDK4/6-Inhibitoren behandelt wurden. Bei fünf Patienten (zwei bestätigte, drei unbestätigte zum Zeitpunkt des Cut-offs) von 23 Patienten mit auswertbarem Ansprechen wurde ein partielles Ansprechen beobachtet.

Bei den Patienten, die für eine CBR in Frage kamen, lag die CBR bei 85% (11/13) für alle Patienten, bei 83% (5/6) für Patienten mit ESR1-Mutationen, bei 86% (6/7) für Patienten, die ESR1-Wildtyp waren, und bei den mit CDK4/6i vorbehandelten Patienten lag die CBR bei 83% (10/12). Die längste Behandlungsdauer beträgt 44 Wochen bis zum Stichtag, und 66% (33/50) der Patienten in diesem Datensatz bleiben zum Stichtag in Behandlung.