Madrigal Pharmaceuticals, Inc. gab die Veröffentlichung der entscheidenden Phase-3-Studie MAESTRO-NASH zu Resmetirom im New England Journal of Medicine bekannt. NASH ist eine der Hauptursachen für leberbedingte Todesfälle und eine zunehmende Belastung für die Gesundheitssysteme in aller Welt. Resmetirom erhielt von der FDA den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy) und wird derzeit geprüft, um das erste zugelassene Medikament zur Behandlung von Patienten mit NASH mit Leberfibrose zu werden.

Die FDA gewährte Resmetirom eine vorrangige Prüfung und wies dem Medikament ein PDUFA-Datum (Prescription Drug User Fee Act) von 14. März 2024 zu, dem Zieldatum, bis zu dem die FDA ihre Prüfung abschließen will. Die MAESTRO-NASH-Studie untersucht die Behandlung mit Resmetirom im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit NASH mit signifikanter Fibrose (entsprechend den Fibrosestadien 2 und 3), einer Patientenpopulation mit erhöhtem Risiko für das Fortschreiten einer Zirrhose und anderer negativer Auswirkungen auf die Leber.

Die Studie umfasst eine 52-wöchige Biopsiebeurteilung, um die beschleunigte Zulassung zu unterstützen, sowie eine laufende 54-monatige Ergebnisstudie, die dazu dient, bestätigende Daten zu generieren, die im Falle eines positiven Ergebnisses dazu beitragen werden, den klinischen Nutzen von Resmetirom zu verifizieren und die vollständige Zulassung zu unterstützen. Auf der Grundlage der Ergebnisse des 52-wöchigen Biopsie-Teils der Studie ist MAESTRO-NASH die einzige Phase-3-Studie bei NASH, die beide primären Endpunkte erreicht hat, die von der FDA als hinreichend wahrscheinlich für die Vorhersage des klinischen Nutzens vorgeschlagen wurden: Auflösung von NASH ohne Verschlechterung der Fibrose und Verringerung der Fibrose ohne Verschlechterung des NAFLD-Aktivitätsscores (NAS). Etwa 50% der mit Resmetirom 100 mg behandelten Patienten mit Biopsien in Woche 52 zeigten entweder eine Auflösung der NASH oder eine Verbesserung der Fibrose.

Bei mehr als 80% der Patienten mit Biopsien in Woche 52 kam es entweder zu einer Umkehr der Fibrose oder zu keinem Fortschreiten der Fibrose. Zusätzlich zu den beiden primären Endpunkten wurden in der MAESTRO-NASH-Studie mehrere sekundäre Endpunkte erreicht, darunter eine statistisch signifikante Senkung der Leberenzyme (ALT, AST und GGT) gegenüber dem Ausgangswert. In den Resmetirom-Behandlungsarmen wurde im Vergleich zu Placebo eine Verringerung der atherogenen Lipide und Lipoproteine, der Fibrose-Biomarker und der bildgebenden Tests (MRI-PDFF, CAP und Messungen der Lebersteifigkeit) beobachtet.

MAESTRO-NASH umfasste auch viele Biomarker- und Bildgebungsuntersuchungen, die in der klinischen Praxis eingesetzt werden können, um geeignete Patienten für die Behandlung zu identifizieren und das Ansprechen auf Resmetirom zu überwachen, falls es zugelassen wird. Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in den Behandlungsgruppen ähnlich: 10,9%, 12,7% bzw. 11,5% in den Gruppen mit 80 mg, 100 mg und Placebo. Vorübergehende Diarrhöe und Übelkeit traten unter Resmetirom zu Beginn der Therapie häufiger auf.

Nach den ersten Wochen der Behandlung wurde bei den mit Resmetirom behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten keine Zunahme der Häufigkeit von Durchfall und Übelkeit festgestellt. Es gab kein Auftreten von medikamenteninduzierten Leberschäden. Es gab keine Zunahme von Knochenbrüchen oder eines Frakturrisiko-Scores unter Resmetirom oder eine Zunahme von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Schilddrüsenhormonen außerhalb der Leber, wie z. B. Veränderungen der Herzfrequenz oder Anomalien der Sexualhormone.