Intercept Pharmaceuticals, Inc, ein biopharmazeutisches Unternehmen und hundertprozentige Tochtergesellschaft der Alfasigma S.p.A., das sich auf die Entwicklung und Vermarktung neuartiger Therapeutika zur Behandlung seltener und schwerwiegender Lebererkrankungen konzentriert, stellt auf der Digestive Disease Week® (DDW) 2024 in Washington, D.C., zwei neue Teilanalysen seiner Phase-3-Studie POISE bei primär biliärer Cholangitis (PBC) vor. Eine Analyse untersuchte die Wirkung von Obeticholsäure (OCA) auf die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), Leber-Biomarker, die mit schlechten klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht werden. Die andere Analyse untersuchte die Wirkung von OCA auf den Aminotransferase-zu-Thrombozyten-Verhältnis-Index (APRI), einen nicht-invasiven Test, der das Fortschreiten der Leberfibrose vorhersagen kann. Die bahnbrechende Phase-3-Studie POISE untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Behandlung mit OCA bei PBC-Patienten, die nicht ausreichend auf die Therapie mit Ursodeoxycholsäure ansprachen oder diese nicht vertrugen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine von drei Gruppen eingeteilt: Placebo, OCA 10 mg oder OCA 5 mg für sechs Monate, titriert auf 10 mg je nach klinischem Ansprechen.

Die Studie umfasste eine 12-monatige doppelblinde Phase sowie eine langfristige Sicherheitsverlängerungsphase von bis zu fünf Jahren. Der primäre Endpunkt der 12-monatigen Doppelblindphase der Studie ist das Erreichen eines ALP-Spiegels < 1,67x ULN mit einer =15%igen Senkung gegenüber dem Ausgangswert und eines normalen Bilirubinspiegels im Vergleich zu Placebo. Auswirkungen von OCA auf ALT und AST: Es wurde eine retrospektive Analyse durchgeführt, um die Auswirkungen von OCA auf die Serum-ALT- und AST-Werte zu bewerten, einschließlich des Anteils der Patienten, die eine Normalisierung erreichten.

Diese Analyse bewertete insbesondere den zeitlichen Verlauf der ALT/AST-Senkungen in den Behandlungs- und Placebo-Armen sowie die Normalisierung der AST/ALT-Werte in der gesamten POISE-Studienpopulation und bei den Patienten, die den primären POISE-Endpunkt in Monat 12 erreichten oder nicht erreichten. Letztendlich konnten beide OCA-Behandlungsgruppen die ALT- und AST-Werte bereits in Woche 2 signifikant senken und die ALT- und AST-Werte bei einem signifikant höheren Anteil der Patienten nach 12 Monaten Behandlung im Vergleich zu Placebo normalisieren. Zu den spezifischen Ergebnissen gehören: ALT: OCA 10 mg und OCA 5-10 mg führten zu einer mittleren Veränderung der ALT-Werte von -25 U/L bzw. -21 U/L (kleinste Quadrate (LS)) gegenüber dem Ausgangswert; in der Placebo-Gruppe lag der Wert während des 12-Monats-Zeitraums bei -5 U/L (p < 0,001 für beide OCA-Gruppen gegenüber Placebo in allen Zeiträumen).

Insgesamt normalisierten OCA 10 mg und OCA 5-10 mg die ALT-Werte bei 33% bzw. 29% der Patienten im Vergleich zu 10% der Patienten in der Placebogruppe (p < 0,05). Von den Patienten, die den primären POISE-Endpunkt im Monat 12 erreichten, erreichten 44% (p < 0,05 vs. Placebo) bzw. 34% eine Normalisierung der ALT-Werte in den Gruppen OCA 10 mg und OCA 5-10 mg.

Keiner der Patienten, die den primären Endpunkt im Monat 12 in der Placebogruppe erreichten, erreichte normale ALT-Werte. Selbst unter den Patienten, die den primären POISE-Endpunkt in Monat 12 nicht erreichten, erreichten 23% (p < 0,05 gegenüber Placebo) bzw. 24% der Patienten in den Gruppen OCA 10 mg und OCA 5-10 mg eine Normalisierung der ALT-Werte.

Im Vergleich dazu waren es in der Placebogruppe 11% der Patienten. AST: Bis Monat 12 führten OCA 10 mg und OCA 5-10 mg zu einer mittleren Veränderung der AST-Werte von -15 U/L bzw. -13 U/L gegenüber dem Ausgangswert; die Placebogruppe erreichte im gleichen Zeitraum +1 U/L (p < 0,001 für beide OCA-Arme im Vergleich zu Placebo in allen Zeiträumen).

Insgesamt normalisierten OCA 10 mg und OCA 5-10 mg die AST-Werte bei 30% bzw. 23% der Patienten im Vergleich zu 10% der Patienten in der Placebogruppe (p < 0,05). Von den Patienten, die den primären POISE-Endpunkt im Monat 12 erreichten, erreichten 47% (p < 0,05 gegenüber Placebo) bzw. 31% eine Normalisierung der ALT-Werte in den Gruppen OCA 10 mg und OCA 5-10 mg.

Keiner der Patienten, die den primären Endpunkt im Monat 12 in der Placebogruppe erreichten, erreichte normale ALT-Werte. Von den Patienten, die den primären POISE-Endpunkt in Monat 12 nicht erreichten, erreichten 15% (p < 0,05 vs. Placebo) bzw. 16% der Patienten in den Gruppen OCA 10 mg und OCA 5-10 mg eine Normalisierung der ALT-Werte.

Im Vergleich dazu waren es 11% der Patienten in der Placebogruppe. Eine Post-hoc-Analyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen von OCA auf die APRI bei Patienten mit PBC aus der Phase-3-Studie POISE zu ermitteln. Eine Untergruppe von Patienten mit höherer Lebersteifigkeit, gemessen durch transiente Elastographie (TE) bei Studienbeginn und FIB-4 im Monat 3 (um die rasche Senkung von ALT/AST durch OCA zu berücksichtigen), (d.h. TE >8 kPa bei Studienbeginn oder FIB-4 >1,3 im Monat 3), die auf ein höheres Risiko für eine fortgeschrittene Fibrose hinweist, wurde ebenfalls analysiert.

Insgesamt führte die Behandlung mit OCA im Vergleich zur Placebogruppe zu einer signifikanten Senkung der APRI (p=0,0004), auch bei den Patienten mit einem höheren Fibroserisiko.