Fate Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass es sich bei der Studie um die erste klinische Untersuchung eines T-Zell-Produktkandidaten handelt, der aus einer klonalen Master-Linie induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) hergestellt wurde. iPSC ist eine erneuerbare Zellquelle, die die Massenproduktion von gentechnisch veränderten T-Zell-Therapien mit größerer Produktkonsistenz, sofortiger Verfügbarkeit und breiterer Zugänglichkeit für Patienten ermöglicht. FT819 weist mehrere neuartige Merkmale auf, darunter die Integration eines neuartigen, auf CD19 ausgerichteten 1XX chimären Antigenrezeptors (CAR) in den T-Zell-Rezeptor-Alpha-Konstanten (TRAC)-Locus, der eine einheitliche CAR-Expression fördern, die T-Zell-Potenz erhöhen und eine Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung verhindern soll (Eyquem et al. Nature, 543, 113u117, 2017).

Die multizentrische klinische Phase-1-Studie mit FT819 soll die Sicherheit und klinische Aktivität von FT819 bei erwachsenen Patienten mit r/r BCL bewerten und die empfohlene Dosis und den Zeitplan für Phase 2 festlegen. Zum Stichtag 8. September 2022 wurden 10 Patienten mit aggressivem großzelligem B-Zell-Lymphom mit FT819 behandelt, darunter 8 Patienten in Schema A mit einer Einzeldosis von FT819 und 2 Patienten in Schema B mit drei fraktionierten Dosen von FT819 an den Tagen 1, 3 und 5. Die Patienten erhielten eine Standard-Konditionierungschemotherapie, bestehend aus Cyclophosphamid (Cy) in einer Dosierung von 500 mg/m2 und Fludarabin (Flu) in einer Dosierung von 30 mg/m2 für 3 Tage vor Beginn der jeweiligen Behandlung. Die Patienten waren stark vorbehandelt und hatten im Median 4 vorangegangene Therapielinien (Bereich 3-7) erhalten, darunter 7 von 10 Patienten (70%), die zuvor eine autologe CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten.

In Schema A hatten von den 8 Patienten mit aggressivem großzelligem B-Zell-Lymphom (Median von 4.5 vorangegangene Therapielinien [Bereich 3-7]), die mit einer Einzeldosis von FT819 behandelt wurden, die zwischen 90 Millionen Zellen und 360 Millionen Zellen lag: 1 von 2 Patienten, die naiv zur CAR-T-Zell-Therapie waren, erreichten ein objektives Ansprechen (1 CR) am Tag 30, was ein vollständiges Ansprechen bei einem Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) war, der zuvor mit 5 vorherigen Therapielinien behandelt worden war; und; 2 von 6 Patienten, die zuvor mit einer CAR-T-Zell-Therapie behandelt worden waren, erreichten ein objektives Ansprechen (1 CR, 1 PR) am Tag 30, was ein vollständiges Ansprechen bei einem Patienten mit DLBCL war, der zuvor mit 7 vorherigen Therapielinien behandelt worden war und nicht auf eine autologe CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie ansprach. In Schema B sprachen 2 Patienten mit aggressivem großzelligem B-Zell-Lymphom (die jeweils 3 vorherige Therapielinien erhalten hatten), die mit drei fraktionierten Dosen zu 30 Millionen Zellen pro Dosis behandelt wurden, am Tag 30 nicht auf die Therapie an. Bis zum Stichtag 8. September 2022 wurden weitere 5 Patienten mit r/r BCL mit FT819 behandelt.

Ein Patient mit follikulärem Lymphom des Grades 3a (mit 5 vorangegangenen Therapielinien, einschließlich CAR T-Zell-Therapie), der in Schema A mit einer Einzeldosis von FT819 mit 180 Millionen Zellen behandelt wurde, erreichte am Tag 30 ein vollständiges Ansprechen. Vier Patienten mit Richter-Transformation (Median von 5,5 vorangegangenen Therapielinien [Bereich 2-9]) sprachen an Tag 30 nicht auf die Therapie an. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten und keine FT819-bezogenen unerwünschten Ereignisse (AEs) oder schwerwiegenden AEs des Grades 3 oder höher beobachtet.

Von den 15 Patienten, die mit den Schemata A und B behandelt wurden, traten bei drei Patienten (20%) Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) des Grades 2 auf, die durch Fieber, Hypotonie und Hypoxie gekennzeichnet waren. Es wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) jeglichen Grades eines Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) oder einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) von den Prüfärzten gemeldet. Das FT819-Behandlungsschema wurde gut vertragen.

Zu den TEAEs des Grades 3 oder höher, die nicht auf FT819 zurückzuführen waren, gehörten in erster Linie hämatologische Zytopenien im Zusammenhang mit der Konditionierungschemotherapie. Es gab keine Studienabbrüche oder Todesfälle aufgrund von TEAEs, abgesehen von einem Patienten mit stabiler Erkrankung, der am Tag 38 aufgrund einer Sepsis starb, die der Prüfarzt nicht als mit FT819 in Verbindung stehend betrachtete. In der ASH-Präsentation wurde eine Patientenfallstudie vorgestellt, die das Potenzial aufzeigt, mehr als einen Behandlungszyklus von FT819 sicher zu verabreichen und ein objektives Ansprechen nach Fortschreiten der Krankheit wiederherzustellen.

Die 73-jährige Patientin mit DLBCL war zuvor mit 4 Therapielinien behandelt worden, darunter eine kommerzielle autologe CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie mit dem besten Ansprechen von PR, und war refraktär gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie (eine aus Nabelschnurblut gewonnene NK-Zell-Therapie). Der Patient erhielt einen ersten Behandlungszyklus mit einer Einzeldosis von FT819 in Höhe von 90 Millionen Zellen und erreichte am Tag 30 eine PR mit einer 94%igen Verringerung der Größe der Zielläsionen. Die fortgesetzte Nachbeobachtung bis zum 8. November 2022 war signifikant für ein Fortschreiten der Krankheit am Tag 72. Daraufhin erhielt der Patient mit Zustimmung der US-Arzneimittelbehörde einen zweiten Behandlungszyklus mit einer Einzeldosis von FT819 mit 180 Millionen Zellen am Tag 134 und erreichte eine PR am Tag 163 mit einer 61%igen Verringerung der Größe der Zielläsionen.

Beide Behandlungszyklen wurden gut vertragen. Es traten keine FT819-bedingten SARs oder schwerwiegende SARs des Grades 3 oder höher auf, es gab keine Berichte über einen Grad von CRS, ICANS oder GvHD und keine Anzeichen für eine neue oder sich verschlechternde Toxizität beim zweiten Behandlungszyklus. Nach jedem Behandlungszyklus wurde FT819 im peripheren Blut nachgewiesen, mit einem Höchstwert am Tag 4 in Zyklus 1 und am Tag 8 in Zyklus 2, wobei der Höchstwert am Tag 8 in Zyklus 2 bei 8.152 Transgenkopien/µg DNA lag. Die Dosis-Eskalation läuft derzeit in Schema A als Einzeldosis von FT819 mit 360 Millionen Zellen und in Schema B mit drei fraktionierten Dosen mit 60 Millionen Zellen pro Dosis.

Das Unternehmen hat das FT819-Studienprotokoll auch dahingehend geändert, dass Bendamustin in einer Dosierung von 90 mg/m2 über 2 Tage als Alternative zur Cy/Flu-Konditionierungschemotherapie eingesetzt werden kann. Menschliche iPSCs besitzen die einzigartigen dualen Eigenschaften der unbegrenzten Selbsterneuerung und des Differenzierungspotenzials in alle Zelltypen des Körpers. Der einzigartige Ansatz des Unternehmens besteht darin, menschliche iPSCs in einem einmaligen genetischen Veränderungsprozess zu erzeugen und eine einzelne erzeugte iPSC zur Erhaltung als klonale Master-iPSC-Linie auszuwählen.

Analog zu Master-Zelllinien, die zur Herstellung von biopharmazeutischen Arzneimitteln wie monoklonalen Antikörpern verwendet werden, sind klonale Master-iPSC-Linien eine erneuerbare Quelle für die Herstellung von Zelltherapieprodukten, die gut definiert und einheitlich in ihrer Zusammensetzung sind, in erheblichem Umfang kosteneffizient in Massenproduktion hergestellt werden können und für die Behandlung von Patienten ab Lager verfügbar sind. Damit ist die Plattform des Unternehmens in einzigartiger Weise geeignet, zahlreiche Einschränkungen zu überwinden, die mit der Herstellung von Zelltherapien mit Zellen von Patienten oder Spendern verbunden sind. Diese ist logistisch komplex und teuer und unterliegt einer Variabilität von Charge zu Charge und von Zelle zu Zelle, was die klinische Sicherheit und Wirksamkeit beeinträchtigen kann.