Enveric Biosciences gab bekannt, dass das Unternehmen drei neuartige Wirkstoffe aus seiner EVM301-Serie identifiziert hat, die das Potenzial haben, einen erstklassigen Ansatz zur Behandlung schwer behandelbarer Krankheiten zu bieten, indem sie die Neuroplastizität fördern, ohne Halluzinationen auszulösen. Enveric plant, Anfang 2024 einen der Wirkstoffe für die präklinische Entwicklung auszuwählen, um einen Antrag auf ein neues Arzneimittel (Investigational New Drug) für eine erste klinische Studie am Menschen zu stellen. Das Forschungsteam von Enveric hat die EVM301-Serie erfolgreich auf drei Kandidaten eingegrenzt, deren präklinische Daten auf eine Bindung an den 5HT2A-Rezeptor, eine Induktion von Neuroplastizität und positive Ergebnisse bei der Erholung von Stress in Tiermodellen ohne Anzeichen von Halluzinationen hinweisen.

Die Forscher von Enveric nutzten die firmeneigene Plattform für computergestützte Chemie und künstliche Intelligenz, PsyAI?, um die Wechselwirkungen zwischen Indolethylamin-Derivaten und dem 5HT2A-Rezeptor zu simulieren, um neuartige Moleküle zu entwickeln, die bei Mäusen eine verringerte Reaktion auf Kopfzucken hervorrufen. Die vorhergesagten Strukturen wurden zunächst auf Patentierbarkeit und Betriebsfreiheit geprüft, um das umfangreiche Portfolio an geistigem Eigentum von Enveric zu ergänzen, das Indolethylamin-Strukturen und ihre Anwendungsbereiche abdeckt.

Aus einem Pool von mehr als 100 entworfenen Molekülen wurden 44 neue chemische Substanzen synthetisiert und anhand des HTR-Halluzinationsmodells untersucht. Die meisten Verbindungen zeigten eine verringerte HTR, und es wurden drei Kandidaten ausgewählt, die über einen weiten Dosisbereich eine vermutlich unbedeutende HTR zeigten, aber dennoch Neuroplastizität induzierten und an den 5HT2A-Rezeptor banden. Die drei Kandidaten wiesen eine 5HT2A-Bindungsaffinität zwischen 1 und 3 mikromolar auf, zeigten in der Regel einen partiellen Agonismus in funktionellen zellbasierten Assays in Bezug auf den 5HT2A-Gq-Signalweg und förderten bereits nach einer einzigen Dosis eine robuste strukturelle neuronale Plastizität.

Jeder Kandidat wurde außerdem auf zahlreiche pharmazeutisch relevante Kriterien hin untersucht. Die Analyse des Serums von Mäusen, denen eine intraperitoneale Injektion verabreicht wurde, ergab unterschiedliche pharmakokinetische Profile der Kandidaten, die eine Option für die zukünftige Entwicklung von Verabreichungsmethoden darstellen. Alle drei Kandidaten zeigten akzeptable Bewertungen der zellulären Toxizität, der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und der differentiellen Bindung an andere Serotonin-Rezeptoren und -Transporter.

In Modellen zur Wirksamkeit bei Mäusen förderte eine Einzeldosis von 10 mg/kg eines der drei Kandidaten die allgemeine Erholung gestresster Mäuse zu nicht gestresstem Verhalten in den Modellen zur Sucrose-Präferenz und zum Vergraben von Murmeln bei Depressionen bzw. Ängsten einen Tag bzw. eine Woche nach der Behandlung.