Enveric Biosciences gab bekannt, dass das Unternehmen EB-003 als führenden Medikamentenkandidaten aus der EVM301-Serie der nächsten Generation ausgewählt hat. EB-003 wurde auf der Grundlage von Datenanalysen ausgewählt, die darauf hindeuten, dass das Molekül das Potenzial hat, ein erstklassiger Ansatz zur Behandlung schwer behandelbarer psychischer Störungen zu sein, indem es die Neuroplastizität fördert, ohne Halluzinationen hervorzurufen. Enveric plant, Anfang 2024 mit der präklinischen Entwicklung von EB-003 zu beginnen, um einen IND-Antrag (Investigational New Drug) für eine erste klinische Studie am Menschen vorzubereiten.

EB-003 wurde nach einem strengen Auswahlverfahren identifiziert, bei dem Enveric seine firmeneigene Plattform für computergestützte Chemie und künstliche Intelligenz (KI) zur Entdeckung von Medikamenten, PsyAI, einsetzte, um Wechselwirkungen zwischen Indolethylamin-Derivaten und dem 5-HT2A-Rezeptor zu simulieren, um neuartige Moleküle mit verringerter Head-Twitch-Response (HTR) bei Mäusen zu entwickeln. HTR ist ein Verhaltensmodell für Nagetiere, mit dem sich vorhersagen lässt, ob ein Molekül beim Menschen wahrscheinlich halluzinogene Wirkungen hervorruft. Insgesamt wurden 51 proprietäre Indolethylamin-Analoga untersucht, von denen drei Kandidaten auf der Grundlage der Fähigkeit der Moleküle, an den 5-HT-Transmitter zu binden, ausgewählt wurden.

Die drei Kandidaten wurden aufgrund ihrer Fähigkeit ausgewählt, an den 5-HT2A-Rezeptor zu binden und Neuroplastizität zu induzieren, während sie in einem breiten Dosisbereich keine signifikante HTR auslösen. EB-003: Zeigte bei Mäusen in allen getesteten Dosen (bis zu 10 mg/kg) ein niedriges HTR-Profil, förderte die Neuroplastizität auf einem ähnlichen Niveau wie die halluzinogene Positivkontrolle N,N-Dimethyltryptamin (DMT). Zeigte einen partiellen Agonismus des 5-HT2A-Rezeptors, der mit einem Ki von 0,2,mM bindet, was im Bereich der Bindungsaffinität der bekannten 5-HT2A-Agonisten DMT und Psilocin liegt.

führte bei Mäusen, denen eine Dosis von 10 mg/kg durch intraperitoneale Injektion verabreicht wurde, zu einer Rückkehr zu vorbelastetem Verhalten im Marmorvergrabungs-Test (MB) und im Saccharose-Präferenz-Test (SP), die Modelle für Angst bzw. Depression sind, und bindet den 5-HT1A-Rezeptor mit einem Ki von 3,3 mM. 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten und partielle Agonisten haben klinische Wirksamkeit bei der Linderung von Angstzuständen und Depressionen gezeigt. War kein Agonist des 5-HT2B-Rezeptors.

Der Agonismus des 5-HT2B-Rezeptors kann zu einer Herzklappenerkrankung führen und wird daher als ausreichendes Toxizitätssignal angesehen, um eine klinische Entwicklung auszuschließen. In der pharmakokinetischen Analyse zeigte sich eine moderate Exposition mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Minuten, was die Wahlmöglichkeiten bei der künftigen Festlegung von Dosierungsschemata verbessern dürfte. In Assays zeigte sich eine hohe Membranpermeabilität, was auf das Potenzial für eine hervorragende Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke hindeutet - ein wichtiger Aspekt für Medikamente, die auf Rezeptoren im Gehirn abzielen.

Die Gesamttoxizitätsparameter waren ähnlich oder niedriger als die von DMT und Psilocin.