eFFECTOR Therapeutics, Inc. gab die ersten Ergebnisse seiner klinischen Phase 1b-Studie mit Zotatifin zur Behandlung von COVID bekannt, die günstige Sicherheitsergebnisse sowie positive Trends bei mehreren Messgrößen für die antivirale Aktivität zeigen. eFFECTOR präsentierte außerdem präklinische Daten, die die Breite der Aktivität von Zotatifin gegen RNA-Viren belegen. Diese Ergebnisse wurden auf der 30th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections am 20. Februar 2023 vorgestellt.

Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit von Zotatifin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID. Zotatifin wurde in allen Dosierungen im Allgemeinen gut vertragen, wobei Reaktionen an der Injektionsstelle bei der subkutanen Anwendung (alle Grad 1 oder 2) das einzige unerwünschte Ereignis waren, das einen möglichen Zusammenhang mit der Zotatifin-Dosis zeigte. Zu den sekundären und explorativen Zielen gehörten die Bewertung der antiviralen Aktivität in Nasen- und Speichelproben sowie die Pharmakokinetik (PK).

Bei mehreren Bewertungen wurden Trends in der antiviralen Aktivität zugunsten von Zotatifin gegenüber Placebo festgestellt. Insbesondere im Speichel, von dem häufiger Proben entnommen wurden als von der Nasenhöhle, wurde bei den mit Zotatifin behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo etwa doppelt so schnell eine Nichtnachweisbarkeit des Virus (VLU) erreicht, mit einer medianen Zeit bis zur VLU von 3 Tagen für Zotatifin gegenüber 7 Tagen für Placebo. Die Hazard Ratio (HR) für das Erreichen von VLU im Speichel betrug 2,83 (95% Konfidenzintervall 0,64, 12,5; p=0,13) zugunsten von Zotatifin.

Zotatifin, das subkutan verabreicht wurde, wies im Vergleich zur intravenösen Verabreichung in anderen Studien sehr ähnliche PK-Parameter auf, was die weitere Entwicklung von Zotatifin auf subkutanem Weg unterstützt. Die Halbwertszeit von Zotatifin wurde mit etwa 4 Tagen (über alle Dosierungsgruppen hinweg) gemessen, was die weitere Entwicklung von Zotatifin als Einmalgabe zur Behandlung von COVID unterstützt. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Dosissteigerungsstudie erhielten 27 Probanden Zotatifin in einer Dosierung von 0,01 bis 0,035 mg/kg und 9 Probanden ein Placebo.

Zu Beginn der Studie erhielt ein Patient Zotatifin und ein Patient Placebo durch intravenöse Verabreichung. Alle anderen Probanden (n=34) erhielten das Studienmedikament durch subkutane Injektion. Die teilnehmenden Probanden hatten eine leichte oder mittelschwere COVID und waren innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung positiv für SARS-CoV-2 RNA oder Antigen.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Quantitative Biosciences Institute (QBI) an der Universität von Kalifornien, San Francisco (UCSF), durchgeführt, das einen von der Defense Advanced Research Projects Agency gesponserten Kooperationsvertrag über 5 Millionen Dollar besitzt. eFFECTOR präsentierte auch Ergebnisse aus präklinischen Studien, in denen Zotatifin gegen zahlreiche COVID-Isolate und andere Coronaviren aktiv war und 10-100 mal stärker war als mehrere von der FDA für die Behandlung von COVID zugelassene Wirkstoffe, basierend auf den Konzentrationen, die erforderlich sind, um eine vergleichbare Reduzierung der Virusausbeute und einen Schutz vor virusinduzierten zytopathischen Effekten in zellbasierten Assays zu erreichen. Zotatifin ist ein potenter und sequenzselektiver niedermolekularer Inhibitor von eIF4A, einem Wirtsprotein, das für die Aufspaltung der komplexen Sekundärstrukturen in der 5'-untranslatierten Region des Genoms von SARS-CoV-2 und anderen RNA-Viren erforderlich ist.

Als antivirales Prüfpräparat soll Zotatifin auf ein menschliches Protein einwirken, das das SARS-CoV-2-Virus entführt, um neue Viren zu synthetisieren. Die Hemmung der Aktivität von eIF4A verhindert die Translation des viralen Polyproteins, das für die Replikation des Virus benötigt wird. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass die Verabreichung von Zotatifin für COVID als einmalige subkutane Injektion gut zur Initiative Test to Treat passt und eine bequeme Möglichkeit bietet, die Einhaltung einer vollständigen Therapie zu gewährleisten.

Zotatifin reduzierte die virale Infektiosität von SARS-CoV-2 in einer Studie des internationalen Forschungskonsortiums QBI Coronavirus Research Group (QCRG) unter der Leitung von Nevan Krogan, die zuvor in Nature veröffentlicht wurde.