Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. gab eine Veröffentlichung in der Zeitschrift Leukemia mit dem Titel “Cyclin-dependent kinase inhibitor fadraciclib (CYC065) depletes anti-apoptotic protein and synergises with venetoclax in primary chronic lymphocytic leukemia cells” bekannt. Fadraciclib ist der neuartige CDK2/9-Inhibitor von Cyclacel, der sich derzeit in zwei Phase 1/2-Studien befindet, eine zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen und eine weitere für hämatologische Malignome, einschließlich Patienten mit Leukämie, die in Kombination mit Venetoclax behandelt werden. Forscher der Abteilung für experimentelle Therapeutika und der Abteilung für Leukämie am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas veröffentlichten präklinische Daten, die den Wirkmechanismus von Fadraciclib gegen primäre Zelllinien der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit dem BCL2-Antagonisten Venetoclax untersuchten.

Die Ergebnisse der Studie bestätigten, dass Fadraciclib die CDK9-vermittelte Transkription hemmt, die Konzentration des kurzlebigen anti-apoptotischen Proteins MCL1 verringert und die Apoptose in primären CLL-Zellen auslöst. Die Daten unterstrichen die Bedeutung einer kontinuierlichen Behandlung, um eine Erholung der MCL1-Proteinspiegel zu verhindern. Fadraciclib ist der einzige transkriptionelle CDK-Inhibitor in der klinischen Entwicklung, der täglich über den Mund verabreicht wird.

Es wurde gezeigt, dass Fadraciclib synergistisch mit Venetoclax, dem einzigen von der FDA zugelassenen Apoptose-fördernden Leukämiemedikament, wirkt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die beste Synergie bei gleichzeitiger Verabreichung von Fadraciclib und Venetoclax bei 17p-deletierten CLL-Zellen erzielt wurde, die für keinen der beiden Wirkstoffe allein empfindlich waren. Fadraciclib überwand auch den Schutz, der durch die CLL-Zellen im Stroma und die Mikroumgebung der Lymphknoten vermittelt wird.

Dies könnte für die klinische Umsetzung wichtig sein, da Venetoclax in den Lymphknoten weniger wirksam zu sein scheint. Die Daten untermauern die Beweggründe für die Fortsetzung der klinischen Entwicklung von Fadraciclib, entweder allein oder in Kombination mit einem BCL2-Antagonisten, zur Behandlung von CLL. Für eine zulassungsrelevante Phase 1/2-Studie, in der orales Fadraciclib bei verschiedenen hämatologischen Malignomen getestet wird, werden derzeit Patienten aufgenommen.

Die Studie verwendet ein rationalisiertes Design und wird die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) für oral verabreichtes Fadraciclib als Einzelwirkstoff ermitteln. Anschließend wird die Phase des Wirksamkeitsnachweises (Proof-of-Concept) mit einem Simon-2-Stufen-Design eingeleitet, bei dem Fadraciclib sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombinationen an Patienten in bis zu sieben Kohorten verabreicht wird, die für den Wirkmechanismus des Medikaments relevant sind und auf der klinischen Aktivität von Fadraciclib in früheren Studien basieren. Zu den Kohorten mit Einzelwirkstoff werden Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) gehören, die unzureichend auf Venetoclax-Kombinationen mit einem Hypomethylierungsmittel (HMA) oder niedrig dosiertem Ara C ansprechen oder deren Krankheit fortgeschritten ist; rezidivierte/refraktäre AML- oder MDS-Patienten mit FLT3-, KIT- oder MAPK-Signalwegen (einschließlich N und K RAS, BRAF, PTPN11, NF1). Die Studie wird auch Patienten mit CLL einschließen, die nach mindestens zwei Therapielinien mit einem BTK-Inhibitor und/oder Venetoclax fortgeschritten sind.

Kombinationskohorten für Patienten mit AML oder MDS umfassen: Fadraciclib und Azacitidin für Patienten mit AML oder MDS, die nach einer Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff (HMA) fortgeschritten sind, sowie Fadraciclib und Venetoclax für Patienten, die nach einer Venetoclax-Therapie fortgeschritten sind. Eine weitere Kombinationskohorte von Fadraciclib und Venetoclax wird Patienten mit CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) einschließen, die nach einer Venetoclax-basierten Behandlung fortgeschritten sind. Eine zusätzliche Korbkohorte wird Patienten mit Biomarkern untersuchen, die für den Wirkmechanismus des Medikaments relevant sind, darunter MCL1 und MYC.

In dieser laufenden Studie mit Fadraciclib wurden 12 Patienten in vier Dosis-Eskalationsstufen behandelt. Die Proof-of-Concept-Phase umfasst 7 histologisch definierte Kohorten, von denen man annimmt, dass sie für den Wirkmechanismus des Medikaments empfindlich sind: Brustkrebs, kolorektale Karzinome (einschließlich KRAS-Mutationen), Endometrium-/Gebärmutterkrebs, Leber- und Eierstockkrebs sowie Lymphome. Eine zusätzliche Korb-Kohorte wird Patienten unabhängig von der Histologie aufnehmen, die Biomarker aufweisen, die für den Wirkmechanismus des Medikaments relevant sind, einschließlich MCL1, MYC und/oder Cyclin E-Amplifikation.