Citius Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass präklinische Forschungsergebnisse zu LYMPHIR ("Denileukin Diftitox" oder "E7777") in Frontiers in Immunology1, einer führenden Fachzeitschrift auf dem Gebiet der Immunologie, veröffentlicht wurden. Der Artikel berichtet über positive Ergebnisse einer präklinischen Studie, die zeigte, dass Denileukin Diftitox in Kombination mit einem Anti-PD-1-Checkpoint-Inhibitor bei der Behandlung von soliden Tumoren (Leber und Dickdarm) wirksamer war als eine der beiden Therapien allein. Die Daten dieser Studie flossen in das Design und das Dosierungsschema von zwei Phase-1-Studien ein, die derzeit an der University of Pittsburgh und der University of Minnesota durchgeführt werden und von Prüfärzten initiiert wurden.

In den letzten Jahren war einer der wichtigsten Fortschritte in der Behandlung von soliden Tumoren der Einsatz der Anti-PD-1/PDL1-Antikörpertherapie. Die Wirksamkeit der Behandlung ist jedoch unterschiedlich, da nicht alle Tumore oder Patienten gleich gut auf die Behandlung ansprechen. Die primäre Aufgabe der Treg-gerichteten Krebsimmuntherapie besteht darin, die Treg-Zellen vorübergehend zu dezimieren.

Es wird angenommen, dass regulatorische T-Zellen (Tregs) in der Mikroumgebung des Tumors eine wichtige Rolle bei der Resistenz der Patienten gegen die Anti-PD-1-Immuntherapie spielen. Die gezielte Behandlung von Tregs mit LYMPHIR während der Behandlung mit Anti-PD1/PDL1-Checkpoint-Inhibitoren könnte die Dynamik der immunologischen Mikroumgebung, einschließlich der Anti-PD-1-Empfindlichkeit, in Situationen verändern, in denen Tregs prominent sind. Daher wurde in der innovativen präklinischen Studie untersucht, ob die Zugabe von LYMPHIR die Wirksamkeit der Anti-PD-1-Antikörpertherapie verbessert.

Zur Durchführung der Studie wurden syngene solide Mäusetumormodelle für Darmkrebs CT-26 und Leberkrebs H22 verwendet. Wichtige Ergebnisse der Studie: Die gezielte Behandlung von Tregs mit LYMPHIR in Kombination mit Anti-PD-1 (entweder sequenziell oder gleichzeitig) zeigte eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität und führte zu einer konsequenten Ausrichtung auf Tregs in der Mikroumgebung des Tumors und zu deren vorübergehender Abreicherung. Die Kombinationsbehandlung war wirksamer als die Monotherapie mit einem der beiden Medikamente allein.

Die Kombinationstherapie war gut verträglich und verlängerte das Langzeitüberleben bei Tieren, die einen soliden Tumor trugen, signifikant. Über die von den Forschern initiierten Studien: Am Hillman Cancer Center des University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) wird derzeit eine Phase-1-Studie durchgeführt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene Phase-1/1b-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung mit Pembrolizumab und der Depletion von T-regulatorischen Zellen durch Denileukin Diftitox bei Patienten mit rezidivierenden oder metastasierenden soliden Tumoren.

(Titel: Die Wirksamkeit der Depletion von T-regulatorischen Zellen mit E7777 in Kombination mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei rezidivierenden oder metastasierten soliden Tumoren: Phase I/II Studie. NCT05200559). Die Studie besteht aus zwei Teilen.

Teil I ist eine Dosis-Eskalationsstudie mit vier Kohorten (3, 6, 9, 12 mcg LYMPHIR) und wird voraussichtlich 18-30 Patienten umfassen. Teil II ist eine Dosisausweitungsstudie mit etwa 40 Patienten zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der empfohlenen Kombinationsdosis von LYMPHIR und Pembrolizumab (einschließlich der Kohorten mit Eierstockkrebs und MSI-H-Krebs). Die Studie wird auch die Veränderung der immunologischen Mikroumgebung in den Tumoren und im peripheren Blut untersuchen.

Zu den sekundären Endpunkten gehören das objektive Ansprechen (vollständiges Ansprechen plus partielles Ansprechen), das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Eine Phase-1-Studie wurde auch an der University of Minnesota, Masonic Cancer Center, begonnen. Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige, offene Studie mit einer geschätzten Teilnehmerzahl von 20 Personen, denen Denileukin Diftitox vor der Verabreichung von Chimeric Antigen Receptor (CAR-T) Therapien verabreicht wird.

Die Phase-1-Studie besteht aus zwei Komponenten: Dosisfindung zur Ermittlung einer maximal verträglichen Dosis (MTD) von Denileukin Diftitox in Kombination mit CAR-T-Therapien und einer Verlängerungskomponente, die eine Abschätzung der Wirksamkeit bei dieser MTD ermöglicht. (Titel: Phase I/II-Studie mit E7777 zur Verstärkung der regulatorischen T-Zell-Depletion vor einer CAR-T-Therapie beim rezidivierten/refraktären B-Zell-Lymphom (DLBCL) NCT04855253).