Midatech Pharma PLC gab bekannt, dass die Phase-I-Studie mit MTX-110 bei rezidivierendem Glioblastom (rGB) (NCT 05324501) nach Abschluss der einmonatigen Behandlung des ersten Patienten mit einer geplanten Dosiseskalation fortgesetzt wird, nachdem das Data Safety Monitoring Board (DSMB) der Studie eine positive Empfehlung ausgesprochen hat. Bei der Phase-I-Studie, der MAGIC-G1-Studie, handelt es sich um eine offene Dosis-Eskalationsstudie, in der die Durchführbarkeit und Sicherheit von intermittierenden Infusionen von MTX-110 untersucht werden soll, die durch eine konvektionsverstärkte Verabreichung (CED) über eine implantierte wiederbefüllbare Pumpe und einen Katheter verabreicht werden. Die Studie zielt darauf ab, zwei Kohorten mit jeweils mindestens vier Patienten zu rekrutieren. Die erste Kohorte wird nur MTX-110 erhalten, die zweite Kohorte MTX-110 in Kombination mit Lomustin.

Der erste Patient in der Studie wurde mit 60uM MTX-110 direkt an den Tumor verabreicht und erhielt vier 48-stündige Infusionen über einen Zeitraum von vier Wochen. Während dieses Zeitraums wurden bei dem Patienten keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse festgestellt. Nach dem erfolgreichen Abschluss des ersten Behandlungsmonats überprüfte das DSMB am 11. Januar 2023 die verfügbaren Daten und empfahl eine Dosiseskalation in der Studie auf 90uM.

Diese Dosis dürfte die optimale von MTX-110 sein und ist diejenige, die derzeit in der laufenden Phase-I-Studie bei Patienten mit diffusem intrinsischem pontinem Gliom (DIPG) an der Columbia University, USA, verwendet wird. Patient 1 wird weiterhin gemäß dem Studienprotokoll behandelt und Patient 2 wird voraussichtlich Ende Januar 2023 mit der Behandlung beginnen und die 90uM-Dosis erhalten. GB ist der häufigste und verheerendste primäre bösartige Hirntumor bei Erwachsenen und macht 14,3 % aller primären Neoplasien des Gehirns und des zentralen Nervensystems aus. Mit einer Inzidenz von etwa 3,2 pro 100.000 Einwohner in den USA wird bei etwa 12.300 Menschen in den USA pro Jahr ein GB diagnostiziert.

Die Standardtherapie für die Behandlung von GB ist in der Regel eine maximale chirurgische Resektion, gefolgt von einer Strahlentherapie und einer begleitenden und aufrechterhaltenden Temozolomid-Chemotherapie mit oder ohne das Optune® Gerät. Trotz des multidisziplinären Ansatzes kommt es bei fast allen Patienten zu einer Tumorprogression mit einer nahezu universellen Sterblichkeit. Das mediane Überleben ab der Erstdiagnose beträgt weniger als 21 Monate.

Derzeit gibt es keinen Behandlungsstandard für rGB. MTX110 ist eine wasserlösliche Form der freien Base von Panobinostat, die durch Komplexierung mit Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (HPBCD) erreicht wird und eine konvektionsverstärkte Verabreichung (CED) in potenziell chemotherapeutischen Dosen direkt an den Ort des Tumors ermöglicht. Panobinostat ist eine Hydroxamsäure und wirkt als nicht-selektiver Histon-Deacetylase-Inhibitor (pan-HDAC-Inhibitor).

Die derzeit verfügbare orale Formulierung von Panobinostat-Lactat (Farydak®) ist aufgrund der schlechten Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke und der unzureichenden Wirkstoffkonzentration im Gehirn nicht für die Behandlung von Hirntumoren geeignet. Auf der Grundlage positiver Daten aus der translationalen Forschung wird MTX110 klinisch zur Behandlung von DIPG (NCT03566199, NCT04264143) und rezidivierendem Medulloblastom (NCT04315064) sowie präklinisch zur Behandlung von Glioblastom (SNO 2020 Abstract TMOD-27) untersucht. MTX110 wird über ein Kathetersystem (z.B. CED oder vierte Ventrikelinfusion) direkt in und um den Tumor des Patienten herum verabreicht, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen.

Durch diese Technik wird der Tumor sehr hohen Wirkstoffkonzentrationen ausgesetzt, während gleichzeitig die systemischen Wirkstoffspiegel und das Potenzial für Toxizität und andere Nebenwirkungen minimiert werden. Panobinostat hat in vitro und in vivo-Modellen eine hohe Wirksamkeit gegen DIPG-Tumorzellen gezeigt. In einer Schlüsselstudie war es der vielversprechendste von 83 Krebswirkstoffen, die an 14 von Patienten stammenden DIPG-Zelllinien getestet wurden (Grasso et al, 2015. Nature Medicine 21(6), 555-559).