BenevolentAI S.A. gab positive Sicherheitsdaten aus der ersten klinischen Phase Ia-Studie von BEN-8744 an gesunden Freiwilligen bekannt. BEN-8744 ist ein oral verabreichter, peripher beschränkter PDE10-Hemmer, der als potenzieller First-in-Class-Therapeut für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (UC) entwickelt wird. Die Phase-Ia-Studie hat ihr primäres Ziel erreicht.

BEN-8744 war sicher und gut verträglich, wobei in keiner der Dosis-Kohorten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) gemeldet wurden. Angesichts der Risiken, die mit PDE10-Inhibitoren verbunden sind, die zuvor in der klinischen Entwicklung für andere Indikationen des zentralen Nervensystems (ZNS) eingesetzt wurden, gab es keine Hinweise auf ZNS-bedingte unerwünschte Ereignisse. Das in der Studie erstellte pharmakokinetische Profil von BEN-8744 deutet darauf hin, dass die zweimal tägliche Verabreichung die gewünschte PDE10-Zielabdeckung erreichen sollte, um in nachfolgenden klinischen Studien bei UC-Patienten einen potenziellen therapeutischen Effekt zu erzielen.

PDE10 wurde mit Hilfe der Benevolent PlatformTM als ein neuartiges Zielmolekül für die Behandlung von UC identifiziert, das das Potenzial hat, sich von bestehenden Standardbehandlungen zu unterscheiden. BenevolentAI identifizierte mit Hilfe der Benevolent PlatformTM die PDE10-Hemmung als einen potenziellen neuen Ansatz zur Behandlung von UC, war sich jedoch der ZNS-Nebenwirkungen von PDE10-Hemmern bewusst, die für ZNS-Indikationen entwickelt wurden und deren weitere klinische Entwicklung einschränkten. Daher haben die Wissenschaftler von BenevolentAI BEN-8744 nicht nur als potenten PDE10-Hemmer entwickelt, sondern auch als ein Molekül, das sich auf die Peripherie beschränkt, d.h. mit einer sehr begrenzten ZNS-Penetration, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Nebenwirkungen zu minimieren.

Die Ergebnisse der Phase-Ia-Studie bestätigen dieses Profil, da bei keiner Dosierung Anzeichen für ZNS-assoziierte unerwünschte Ereignisse zu verzeichnen waren. Es wird erwartet, dass die vollständigen Ergebnisse dieser Studie zu einem späteren Zeitpunkt in einem von Fachleuten begutachteten Forum vorgestellt werden. Phase-II-Studien, die erweiterte regulatorische Toxikologie-Studien und Biomarker-Qualifizierungsstudien ermöglichen, sind im Gange, um die für die weitere Medikamentenentwicklung vorgesehene erweiterte Dosierung zu ermöglichen.

Die Benevolent PlatformTM wurde entwickelt, um neuartige potenzielle Zielmoleküle für die weitere Evaluierung schnell zu identifizieren. Im Falle dieses Programms gab es in der gesamten verfügbaren biomedizinischen Literatur keine zuvor veröffentlichten Daten, die PDE10 in der Krankheitspathologie von UC nachweisen. Nachdem die Wissenschaftler von BenevolentAI die Hypothese des Zielmoleküls ex-vivo validiert hatten, waren sie in der Lage, schnell ein Leitmolekül zu entwickeln, das nach einer raschen Optimierung zu BEN-8744 führte.

BEN-8744 wurde dann im September 2021, nur zwei Jahre nach Beginn des Programms, als Entwicklungskandidat nominiert. Damit ist BEN-8744, wie alle Programme in der Pipeline von BenevolentAI, ein hundertprozentiges Eigentum des Unternehmens. PDE10 ist eine duale Phosphodiesterase, die den intrazellulären Spiegel der beiden Signalmoleküle cAMP und cGMP senken kann.

Es wird erwartet, dass die Wiederherstellung der cAMP- und cGMP-Spiegel durch die Hemmung von PDE10 einen direkten entzündungshemmenden und potenziell krankheitsmodifizierenden Nutzen durch die Verbesserung der Barrierenintegrität hat. Das therapeutische Potenzial der PDE10-Hemmung ist im zentralen Nervensystem gut untersucht worden, da die höchste Expressionsrate im Gehirn zu finden ist. Klinische Studien mit PDE10-Hemmern haben jedoch erhebliche Nebenwirkungen gezeigt, die vermutlich auf die PDE10-Hemmung im Gehirn zurückzuführen sind.

BEN-8744 wurde absichtlich auf die Peripherie beschränkt, um die Nebenwirkungen im ZNS zu vermeiden und die PDE10-Expression in der Peripherie selektiver anzugehen. Erste Anzeichen für die potenzielle pharmakologische Wirksamkeit von BEN-8744 wurden in Ex-vivo-Biopsien aus dem Dickdarm von Patienten beobachtet. Es zeigte sich, dass die Behandlung mit BEN-8744 die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IL6, IL8 und TNFa dosisabhängig reduzierte. Das Ausmaß der Reaktion war vergleichbar mit der von Standardmedikamenten wie JAK-Inhibitoren und Steroiden.

Mit einem differenzierten Wirkmechanismus und einer potenziell krankheitsmodifizierenden Wirksamkeit könnte BEN-8744 auch in weiteren Indikationen für entzündliche Darmerkrankungen weiter untersucht werden. Das Unternehmen verfügt bereits über präklinische Daten, die auf eine robuste entzündungshemmende Reaktion in Ex-vivo-Biopsien von Crohn-Patienten hinweisen, was die Möglichkeit einer Indikationserweiterung eröffnet.